J. Bras. Nefrol. 2011;33(suppl 1):42-57.

Diretrizes do distúrbio do metabolismo mineral e ósseo na doença renal crônica da criança

Eleonora Moreira Lima, Maria de Fátima Câmera Gesteira, Maria de Fátima Santos Bandeira

DOI: 10.1590/S0101-28002011000500011

1 Avaliaçao do metabolismo mineral

1.1 Os níveis séricos de cálcio (Ca), fósforo (P), fosfatase alcalina (FA), paratormônio-intacto (PTH), pH e bicarbonato sérico (HCO3) ou reserva alcalina (CO2 total) devem ser determinados em todas as crianças e adolescentes nos estágios II a V da doença renal crônica (DRC). A frequência dessas determinaçoes deve ser baseada na presença e na magnitude das alteraçoes e na velocidade de progressao da DRC (Tabela 1) (Opiniao).

 

 

1.2 Estas medidas devem ser mais frequentes se o paciente está recebendo tratamento para as alteraçoes dos níveis séricos de Ca, P, PTH ou 25-hidroxivitamina D, está em uso de hormônio de crescimento ou foi submetido a transplante renal (Opiniao).

1.3 Os níveis-alvo de PTH nos diversos estágios da DRC estao apresentados na Tabela 2.

 

Em crianças e adolescentes com DRC estágios II a V, os níveis de 25-vit D (calcidiol) devem ser medidos e a frequência dessas medidas deve ser determinada pelos valores basais e pelas intervençoes terapêuticas. A deficiência de 25-hidroxivitamina D deve ser corrigida usando as recomendaçoes de tratamento para a populaçao geral (diretriz 5) (Opiniao).

RACIONAL

As alteraçoes do metabolismo mineral e da estrutura óssea sao universais na doença renal crônica (DRC) na infância e resulta em muitas complicaçoes. Na criança, a osteodistrofia renal (OR) causa, como nos adultos, muitas complicaçoes como fraturas, dor óssea e necrose vascular, mas o retardo de crescimento e as deformidades ósseas sao características das crianças.1 A associaçao entre o distúrbio do metabolismo mineral, fraturas, doença cardiovascular (DCV) e mortalidade observada em adulto e crianças2 levou à reclassificaçao das complicaçoes bioquímicas, esqueléticas e vasculares associadas com a doença renal progressiva, sendo denominadas de distúrbio mineral e ósseo da doença renal crônica (DRC-DMO). A retençao de P ocorre em estágios precoces da DRC da criança (estágio II) e tem um papel importante para o desenvolvimento do hiperparatireoidismo secundário. Embora a reduçao dos níveis de 1,25-vit D (calcitriol) tenha sido considerada como o evento inicial para a alteraçao do metabolismo mineral e ósseo na DRC, estudos recentes sugerem que o aumento dos níveis do fator de crescimento de fibroblastos (FGF-23) precede a reduçao de calcitriol e pode ser o fator inicial que desencadeia o desenvolvimento do hiperparatireoidismo secundário.3 Os níveis séricos de FGF-23 aumentam precocemente na DRC, antes de qualquer alteraçao nos níveis de Ca, P, PTH ou calcitriol. FGF-23 é um hormônio fosfatúrico, produzido no osso, e níveis elevados deste hormônio resultam em perda renal de P e supressao de calcitriol. Os níveis de FGF-23 podem ser regulados pela ingestao de P e aumentam com a progressao da DRC, estando os valores muito elevados nos pacientes com DRC estágio V. Nos pacientes com DRC, os níveis de calcitriol e de FGF-23 se correlacionam negativamente, sugerindo um papel significativo do hormônio no metabolismo mineral, especificamente na reduçao dos níveis de 25-hidroxivitamina D associado à DRC.3 É provável que FGF-23 regule a glândula paratireoide, seja suprimindo a liberaçao de PTH, seja atuando diretamente na secreçao e PTH por um mecanismo independente de suas açoes no metabolismo de 25-hidroxivitamina D.1 Em pacientes com DRC, a reduçao dos níveis de 1,25-vit D mediada via FGF- 23 ocorre precocemente no curso da DRC, antes de qualquer alteraçao nas concentraçoes séricas de Ca e P e elevaçao nos níveis séricos de PTH. A reduçao dos níveis de calcitriol parece ser uma resposta adaptativa para limitar os efeitos tóxicos da hiperfosfatemia. Nos estágios mais avançados da DRC, a retençao de P e consequente hiperfosfatemia diretamente suprimem a atividade da 1αhidroxilase.1,4,5 O grupo de estudo recomenda avaliar o distúrbio bioquímico da DRC-DMO na criança a partir do estágio II da DRC (Tabela 1).2

O termo osteodistrofia renal (OR) está reservado para as alteraçoes histológicas da doença óssea associada à DRC. A OR é classicamente dividida em doenças ósseas de alta e baixa remodelaçao. Dentre as doenças de alta remodelaçao encontrase o hiperparatireoidismo secundário (HPS), cuja manifestaçao óssea é a osteíte fibrosa, e a doença mista (DM). As doenças de baixa remodelaçao compreendem a doença óssea adinâmica (DOA) e a osteomalacia (OM). A biópsia óssea continua sendo o padrao-ouro para o diagnóstico da OR. Porém, por ser um método invasivo e restrito a alguns centros, a OR é comumente avaliada através de exames bioquímicos (Tabela 1).

Na criança, o HPS ocorre mais precocemente que no adulto, sendo já observado no estágio II da DRC.7 Além disso, a acidose metabólica per se contribui para o aumento da reabsorçao óssea. Dessa forma, recomenda-se a determinaçao dos níveis séricos de Ca, P e PTH a partir do estágio II da DRC, assim como do pH, HCO3 ou CO2 total.

Na DRC estágio V ou dialítico, os níveis séricos de PTH entre 200 e 300 pg/mL refletem uma remodelaçao óssea próxima do normal (Tabela 2). Níveis acima ou abaixo desses valores sao mais compatíveis com os diagnósticos de doença óssea de alta ou baixa remodelaçao, respectivamente.4,7,8 Para a FA devem ser considerados os valores normais fornecidos pelo laboratório, de acordo com a idade.

2 Níveis séricos de Ca e P e produto Ca x P

2.1 Na DRC estágios I-IV os níveis séricos de Ca e P devem ser mantidos dentro dos limites da normalidade (Tabela 3) (Evidência).

 

 

2.2 Os níveis séricos de Ca total devem ser mantidos entre 8,8 e 9,7 mg/dL (2,20-2,37 mmol/L), preferencialmente no limite inferior (Opiniao).

2.3 Quando o nível sérico de Ca total for superior a 10,2 mg/dL (2,54 mmol/L), ajustar o tratamento de acordo com as recomendaçoes:

2.3.1 Descontinuar o uso de quelantes de P contendo Ca e considerar o uso de quelantes de P que nao contenham Ca ou metal (Opiniao).

2.3.2 Descontinuar o uso de vitamina D2 ou D3 até a normalizaçao do nível sérico de Ca total (Opiniao).

2.3.3 Caso o nível sérico de Ca total persista acima de 10,2 mg/dL (2,54 mmol/L), apesar das medidas terapêuticas contidas nas Diretrizes 2.3.1 e 2.3.2, reduzir a concentraçao de Ca da soluçao de diálise (Opiniao).

2.4 A dose máxima de Ca elementar fornecida pelo quelante de P e pelo Ca dietético nao deve exceder em 2 vezes a recomendaçao da ingestao dietética de Ca para a idade (Tabela 4) (Opiniao). A ingestao total de Ca elementar (incluindo o Ca dietético) nao deve exceder 2,5 g/dia (Opiniao).

 

 

2.5 O produto Ca x P deve ser mantido abaixo de 55 mg2/dL2 em adolescentes acima de 12 anos e abaixo de 65 mg2/dL2 em crianças mais jovens (Opiniao).

2.6 Níveis séricos de Ca total abaixo do limite inferior de normalidade (menor que 8,8 mg/dL ou 2,20 mmol/L) devem ser corrigidos (Opiniao).

2.6.1 O tratamento da hipocalcemia (< 8,8 mg/dL ou 2,20 mmol/L) inclui a administraçao oral de sais de Ca, tais como carbonato, acetato ou gluconato de Ca, administrados em horários distantes das refeiçoes, e/ou administraçao oral de vitamina D2 ou D3 (Evidência).

2.7 Na DRC estágios I a IV os níveis de P devem ser mantidos dentro dos limites da normalidade para idade (Tabela 3) (Opiniao), de preferência nos limites inferiores de normalidade (Evidência).

2.8 Na DRC estágio V ou dialítico, os níveis de P séricos devem ser mantidos entre 4-6 mg/dL na criança com idade de 1 a 12 anos e entre 3,5- 5,5 mg/dL (1,13-1,78 mmol/L) no adolescente (Evidência).

2.9 Em crianças portadoras de tubulopatias perdedoras de P (cistinose, síndrome de Fanconi ou outras causas de hipofosfatemia), a hipofosfatemia deve ser corrigida com dieta, suplementaçao oral de P ou reduçao na dose dos quelantes (Evidência).

RACIONAL

A determinaçao do Ca iônico deve ser utilizada preferencialmente. Os níveis de Ca total, quando utilizados, devem ser corrigidos pela albumina sérica,9 de acordo com a fórmula: Ca total corrigido (mg/dL) = concentraçao de Ca (mg/dL) + 0,8 x [4 – concentraçao sérica de albumina (g/dL)].

A hipocalcemia deve ser corrigida, pois favorece o desenvolvimento do HPS, interfere na mineralizaçao óssea e está associada à maior mortalidade. Da mesma forma, a hipercalcemia, secundária ao excesso de ingestao de Ca ou uso inadequado de vitamina D2 ou D3, deve ser evitada, pois também está associada à maior mortalidade.

Embora a recomendaçao dietética de Ca (RDI, 2000)10 nao tenha ainda sido estabelecida, na Tabela 4 é apresentada a ingestao de Ca adequada e seu limite superior na criança e no adolescente. A opiniao do grupo de trabalho do KDOQI é a recomendaçao de uma ingestao de Ca de 2 vezes a cota da RDI para a idade (máximo de 2,5 g/dia) considerando dieta e suplementos, como a cota apropriada para crianças e adolescentes com DRC (Opiniao). Em pacientes em diálise, a suplementaçao de Ca de 3 g/dia em adiçao a 400-500 mg de Ca dietético resulta em hipercalcemia em 36% dos pacientes.11-13 Pacientes com DRC em tratamento com metabólitos da 25-hidroxivitamina D ou suplementos de Ca têm maior risco de desenvolver hipercalcemia, especialmente aqueles pacientes com doença óssea de baixa remodelaçao.14,15 Hipercalcemia mais hiperfosfatemia resultam em um produto Ca x P elevado e risco de calcificaçao de tecidos moles. Nessa situaçao, a restriçao dietética de P é aconselhável.16,17

Os sais de Ca sao bem tolerados e devem ser usados em doses que nao sejam superiores àquelas da RDI. Os principais sais de Ca sao: gluconato (9% de Ca elementar); lactato (13% de Ca elementar); acetato (25% de Ca elementar) e carbonato de Ca (40% de Ca elementar). Os demais compostos nao devem ser utilizados. Os sais de Ca administrados como quelante de P devem ser tomados junto com as refeiçoes e, longe delas, quando o objetivo for a suplementaçao de Ca.

Na criança, existem variaçoes importantes dos níveis de P sérico, dependendo da idade, atingindo os mesmos níveis de adultos na adolescência (Tabela 3).18,19 Estudos sugerem que a manutençao de níveis séricos normais de P na DRC é crucial na prevençao do HPS e da DCV.20,21 Níveis de P acima de 7 mg/dL e abaixo de 2,5 mg/dL aumentam significativamente a mortalidade. Na DRC, a retençao de P é proporcional à perda da filtraçao glomerular, e as concentraçoes de P variam de acordo com os estágios da DRC. Dessa forma, recomenda-se manter os níveis de P dentro da normalidade na DRC visando prevenir o HPS e reduzir as taxas de morbidade e mortalidade.17

3 Controle dietético do P na DRC

A ingestao de P deve seguir as recomendaçoes do K/DOQI sobre as diretrizes da nutriçao pediátrica de 100% da RDI para idade (Tabela 5), em crianças no estágio III a V com os níveis séricos de PTH acima dos valores esperados para o estágio da DRC e os níveis séricos de P dentro dos limites da normalidade para idade (Tabela 3) (Evidência).

A ingestao de P deve ser reduzida em 80% da RDI (Tabela 5), quando os níveis séricos de PTH estiverem acima dos valores esperados para o estágio da DRC e a concentraçao sérica de P estiver dentro dos limites de normalidade para idade (Tabela 3) (Evidência).

Após o início da restriçao dietética de P, monitorar o P sérico a cada 3 meses nos estágios III e IV da DRC e mensalmente, no estágio V, devendo-se evitar níveis de P sérico abaixo dos valores normais para idade (Opiniao).

RACIONAL

A retençao de P ocorre em estágios precoces da doença renal crônica da criança (estágio II) e tem um papel importante para o desenvolvimento do HPS. A reduçao da produçao de calcitriol no rim reduz o efeito inibitório do calcitriol sobre a liberaçao do PTH com consequente hiperparatireoidismo, que aumenta a excreçao urinária de P. Portanto, nos estágios iniciais da DRC, os níveis de P sérico estao normais. A adaptaçao nao é completa, e ocorrem pequenos aumentos dos níveis séricos de P que se tornam mais elevados com a progressao da DRC; a hiperfosfatemia eleva ainda mais os níveis de PTH pela supressao da produçao de calcitriol e pelo efeito direto na glândula paratireoide.22 Mesmo nos estágios iniciais da DRC, a restriçao dietética de P reduz os níveis de PTH e aumenta os níveis de 1,25-vit D ou calcitriol.23 A diminuiçao da ingestao do P contribui para o controle do HPS, sendo a primeira etapa no tratamento desta alteraçao. A elevaçao dos níveis séricos de P está associada à progressao da DRC, e seu controle tem impacto positivo na evoluçao da DRC.24,25 Portanto, nos estágios II e III da DRC o controle do HPS pode ser obtido com a reduçao da ingestao de P. A opiniao do grupo de trabalho do KDOQI4 é de se reduzir a ingestao de P de acordo com os valores da RDI (Tabela 5), mesmo quando os níveis séricos de P estiverem dentro dos valores normais. Nos estágios IV e V, quando os níveis séricos de P estiverem elevados, a RDI deve ser reduzida em 80% (Tabela 5).17 Concentraçao sérica de P abaixo do valor de normalidade deve ser evitada devido ao risco potencial de comprometimento do crescimento linear pela hipofosfatemia.

4 Uso de quelantes de P na DRC

DRC estágio II a IV

4.1 Os quelantes de P devem ser prescritos na DRC estágios II a V quando houver hiperfosfatemia, apesar da restriçao dietética de P (Opiniao).

4.2 Na DRC estágio II a IV os quelantes de P contendo Ca sao efetivos para reduzir os níveis séricos de P e devem ser usados como terapia inicial (Evidência).

DRC V

4.3 Na DRC estágio V os quelantes de P contendo Ca, assim como os quelantes de P sem metal, sao efetivos para reduzir os níveis séricos de P (Evidência). Os quelantes de P contendo Ca devem ser usados inicialmente em lactentes e crianças jovens. Para as crianças mais velhas pode ser administrado qualquer dos quelantes citados (Opiniao).

 

 

4.4 Em pacientes em diálise que permanecem com hiperfosfatemia (acima do limite superior de normalidade) apesar do uso de quelantes de P contendo Ca ou outro quelante de P sem Ca e sem metal, a prescriçao da diálise deve ser modificada para controlar a hiperfosfatemia (Opiniao).

4.5 A dose total de Ca elementar proveniente do quelante contendo Ca nao deve exceder duas vezes a RDI para o Ca, baseada na idade (Opiniao), e a ingestao total de Ca elemento incluindo o teor de Ca dietético nao deve exceder 2,5 g/dia, Tabela 4 (Opiniao).

4.6 A dose de quelantes de P contendo Ca deve ser reduzida em pacientes com níveis séricos corrigidos de Ca > 10,2 mg/dL (2,54 mmol/L) ou com níveis de PTH < 150 pg/mL (150 ng/L) em duas medidas consecutivas (Evidência).

4.7 Em adolescentes com níveis séricos de P > 7,0 mg/dL (2,26 mmol/L), pode ser usado quelante contendo alumínio (Al) por curto período de tempo (4 a 6 semanas) e apenas uma vez, sendo substituído após este período por outro quelante de P (Evidência). Em lactentes seu uso está contraindicado (Opiniao).

4.8 Nas crianças recebendo quelante de P contendo alumínio deve-se evitar o uso concomitante de produtos contendo citrato pelo risco de aumento da absorçao de Al induzida pelo citrato (Evidência).

4.9 Quelantes de P sem Ca ou metal (cloridrato de sevelamer) devem ser utilizados com critério em crianças. Estao indicados em crianças cuja hiperfosfatemia persiste após o uso de quelantes contendo Ca e adequaçao da diálise. O cloridrato de sevelamer está indicado em todas as crianças que apresentem Ca sérico acima dos limites superiores para a idade (Tabela 3) em todos os estágios da DRC (Opiniao).

4.10 Pacientes em diálise que permaneçam hiperfosfatêmicos, apesar do uso de quelantes de P, devem ter suas prescriçoes de diálise modificadas, visando o melhor controle do P (Opiniao).

4.10.1 Nos pacientes em diálise peritoneal (DP), o volume da soluçao deve ser aumentado para 1000 – 1400 mL/m2 de superfície corporal, além do aumento do tempo de permanência e/ou o acréscimo de trocas de banho (Evidência).

4.10.2 Nos pacientes em hemodiálise (HD) deve-se aumentar a frequência das sessoes e/ou prolongar o tempo de diálise, podendo ser utilizada a diálise diária diurna ou noturna (Evidência).

4.11 A dose do quelante de P à base de Ca deve ser diminuída nos pacientes em HD quando o Ca sérico for superior ou igual a 10,2 mg/dL (2,54 mmol/L) ou PTH a 150 pg/mL em duas medidas consecutivas (Opiniao).

RACIONAL

A adesao da criança à restriçao dietética de P é baixa, uma vez que a maioria dos alimentos preferidos pelas crianças é rica em P. Portanto, apesar da tentativa de restriçao dietética de P o uso de quelantes de P se faz necessário para reduzir a absorçao intestinal desse elemento pela formaçao no trato gastrointestinal de complexos com P que sao pouco solúveis. Deve ser iniciado quando o nível de P se mantém alto apesar da restriçao dietética ou quando a restriçao dietética compromete a ingestao de outros nutrientes essenciais. Recomenda-se iniciar o tratamento da hiperfosfatemia com quelantes de P contendo Ca, sendo os mais utilizados o carbonato ou o acetato de Ca. O carbonato de Ca foi o primeiro composto de Ca usado, e os estudos mostram sua eficácia no controle dos níveis séricos de P.4,5 Os quelantes de P contendo Ca geralmente sao iniciados na dose de 500 mg por 200 mg de P dietético.26 Um alternativa é iniciar com a dose de 50 mg/kg/dia, dose mais baixa do que a utilizada nos estudos clínicos.26 Em geral, a dose inicial para carbonato de Ca e acetato de Ca é 600-1500 mg e 375-750 mg de Ca elemento por dia, respectivamente, dose que deve ser ajustada até a normalizaçao dos níveis séricos de P.1 O uso de altas dose de quelantes contendo Ca tem sido associado ao desenvolvimento de CV em adultos e crianças em diálise, assim como adultos no estágio IV da DRC.1 Os quelantes de P devem ser ingeridos 10 a 15 minutos antes ou durante a refeiçao, visando aumentar a açao quelante e a excreçao de P nas fezes. A Tabela 7 apresenta o percentual de absorçao de Ca, assim como os efeitos colaterais dos principais quelantes de P. A açao quelante é limitada: 1 grama de carbonato de Ca quela 39 mg de P, 1 grama de acetato de Ca se liga a 45 mg de P e 400 mg de sevelamer quela 32 mg do íon. Portanto, esses quelantes só serao efetivos se houver restriçao dietética de P.4 É importante lembrar que a aderência ao tratamento com quelantes de P é difícil, sendo necessário o controle regular e a identificaçao da melhor maneira de se oferecer a medicaçao para a criança. Para os lactentes, o carbonato de Ca pode ser oferecido na forma de pó ou soluçao oral a 10%. O efeito colateral mais frequente dos quelantes de P à base de Ca, principalmente quando associado ao calcitriol, é a hipercalcemia (Ca > 10,2 mg/dL ou 2,54 mmol/L); a dose total de Ca elemento nao deve ser superior a duas vezes a RDI para a idade, atingindo o máximo de 2.500 mg/dia, incluindo o teor de Ca da dieta. Nesses casos, recomenda-se utilizar quelantes sem Ca ou metal, como o cloridrato de sevelamer (Renagel®).2,4,27

O cloridrato de sevelamer é um polímero sintético que nao contém Al ou Ca na sua composiçao, é resistente à degradaçao digestiva e nao é absorvido pelo trato gastrointestinal. Os comprimidos podem ser dissolvidos em 5 mL de água e administrados por via oral ou enteral. O uso do cloridrato de sevelamer em crianças tem se mostrado seguro e eficaz, embora dados sobre o uso deste agente na criança sao limitados. 28 O uso de sevelamer por 8 semanas em um estudo randomizado mostrou que o quelante foi tao eficaz quanto o acetato de Ca para reduzir os níveis séricos de P.29 Sevelamer foi associado à reduçao nos níveis de colesterol, LDL-colesterol e da frequência dos episódios hipercalcêmicos, mas com aumento da acidose metabólica (Tabela 7). Um estudo-piloto para avaliar a eficácia de hidrocloreto de sevelamer como quelante de P em crianças em diálise usou uma dose inicial de 121 ± 50 mg/kg (4,5 ± 5 g/dia) e final de 163 ± 46 mg/kg (6,7 ± 2,4 g/dia).30 O medicamento foi bem tolerado, com reduçao dos níveis de P sérico, cujos valores permaneceram normais na maioria dos pacientes do estudo. Toda atençao deve ser dada ao fato de que o cloridrato de sevelamer pode agravar a acidose metabólica em crianças. Uma nova formulaçao – carbonato de sevelamer (ainda nao existente em nosso meio) favoreceria a correçao da acidose metabólica. Em crianças em diálise, o carbonato de sevelamer foi efetivo como quelante de P comparado ao cloreto de sevelamer, ocorrendo aumento dos níveis séricos de bicarbonato que permitiram a suspensao da terapia com bicarbonato.31

O controle dos níveis séricos de P é mais difícil no paciente em diálise, e a meta é manter os níveis de P pouco abaixo do percentil 50 para a idade. A remoçao de P pela diálise peritoneal é de 300 a 400 mg/dia e pela HD de 800 mg/sessao, valores insuficientes para manter normais os níveis séricos de P. Portanto, o uso de quelantes de P é sempre necessário nos pacientes em diálise. É essencial monitorar os níveis séricos de P para prevenir hipofosfatemia, que é consequência da restriçao dietética mais severa e uso de doses altas dos quelantes. Essa recomendaçao é de particular importância no lactente devido à ingestao baixa, dose alta do quelante e maior remoçao peritoneal de P pela maior área de superfície peritoneal.5 O uso de quelantes contendo Al deve ser restrito ao tratamento da hiperfosfatemia grave (> 7 mg/dL) no adolescente, associada com hipercalcemia ou produto Ca x P elevado, condiçoes agravadas pelo uso de quelantes contendo Ca. A dose de hidróxido de Al nao deve exceder 30 mg/kg/dia e deve administrado por um período nao superior a 4-6 semanas. Os níveis plasmáticos de Al devem ser monitorados, e o uso de compostos contendo citrato devem ser evitados, porque citrato aumento a absorçao intestinal de Al e aumenta o risco de intoxicaçao.1,27

5 Prevençao e tratamento da deficiência de 25-hidroxivitamina D em crianças com DRC

Estágio II – IV

5.1 Nível sérico de PTH elevado para o estágio da DRC (Diretrizes 1 e 2, Tabelas 2 e 3), monitorar os níveis de vitamina D [25-vit D] (Evidência). As medidas devem ser repetidas se forem feitas modificaçoes dietéticas ou no estilo de vida.

5.2 Nível sérico de 25-vit D menor que 30 ng/mL, iniciar suplementaçao com vitamina D2 ou D3(ergocalciferol ou colecalciferol, Tabelas 8 e 9) (Opiniao).

 

 

5.3 Após iniciar suplementaçao com vitamina D2 ou D3:

5.3.1 Monitorar os níveis séricos de Ca e P após 1 mês e a seguir a cada 3 meses (Opiniao).

5.3.2 Descontinuar o uso de vitamina D2 ou D3 se Ca total maior que 10,2 mg/dL (2,54 mmol/L) (Opiniao).

5.3.3 Se os níveis séricos de Ca total forem superiores a 10,2 mg/dL (2,54 mmol/L), suspender o uso de vitamina D2 ou D3 e todas as formas de vitamina (Opiniao).

5.3.4 Se os níveis séricos de P se elevarem acima do valor normal para a idade (Tabela 3), iniciar restriçao dietética de P (diretrizes 2 e 3), ou se a hiperfosfatemia persisitir e os níveis séricos de 25-vit D forem < 30 ng/mL, iniciar quelante oral de P. Se os níveis de 25-vit D estiverem normais, suspender o uso da vitamina (Opiniao).

5.3.5 Após reposiçao com vitamina D2 ou D3, manter suplementaçao com um preparado multivitamínico contendo 25-hidroxivitamina D e proceder à dosagem anual dos níveis séricos (Opiniao).

DRC estágio V

5.4 Tratamento com calcitriol na DRC estágio V deve ser iniciado quando os níveis de PTH forem maiores que 300 pg/mL (Opiniao).

RACIONAL

A 25-hidroxivitamina D é fundamental para a homeostase do Ca, P e PTH, tendo importante papel no crescimento da criança. Os níveis de 25-vit D refletem o estoque corporal da 25-hidroxivitamina D. A principal causa de deficiência de 25-hidroxivitamina D em portadores de DRC é nutricional, com estimativas alarmantes de uma incidência de 70% entre jovens americanos.32 Em países como o nosso, com elevados índices de desnutriçao e com predomínio da populaçao de raça negra, estima-se que a deficiência de 25-hidroxivitamina D também seja elevada. Estudo realizado no Recife, por Linhares e cols.,33 comparando níveis de 25-hidroxivitamina D em 412 crianças saudáveis e 226 desnutridas, nao demonstrou diferença entre os dois grupos. Além disso, os níveis de 25-hidroxivitamina D encontrados foram superiores aos de crianças europeias, o que foi atribuído à elevada exposiçao ao sol.34 Estudos mais recentes em diferentes países mostram deficiência de 25-hidroxivitamina D em crianças aparentemente saudáveis com incidência variando entre 10% a 50%, desde o período neonatal até a adolescência, sendo mais frequente em crianças com baixo poder aquisitivo, adolescentes e naquelas de origem latina e africana.35

Outros fatores, como a proteinúria, contribuem para diminuiçao da 25-hidroxivitamina D na doença renal, devido à perda da proteína carreadora dessa vitamina. Estudos com 258 pacientes (idade média de 12,3 anos) portadores de DRC em todos os estágios, mas principalmente estágios I e II, mostraram valores de 25-vit D menores que 30 ng/mL em mais de 60% dos pacientes com TFG estimada de 106 ± 51 mL/min/1,73 m2, justificando sua suplementaçao na DRC.36 Por essa razao, o tratamento com 25-hidroxivitamina D deve ser iniciado precocemente para prevenir o desenvolvimento do HPS e o retardo do crescimento. Deficiência de 25-hidroxivitamina D na criança pode causar raquitismo. A 25-hidroxivitamina D regula mais de 200 genes, incluindo aqueles responsáveis pela regulaçao da proliferaçao celular. Possui açao no cérebro, mamas, cólon e células do sistema imune. Alguns destes tecidos expressam a enzima 1-alfa hidroxilase, responsável pela hidroxilaçao in situ da 25-vit D, transformando-a em calcitriol.37

6 Tratamento com calcitriol na DRC

DRC estágios II a IV

6.1 Para os pacientes com DRC estágios II-IV, a reposiçao de calcitriol deve ser iniciada quando os níveis séricos de 25-vit D forem maiores que 30 ng/mL (75 nmol/L) e PTH acima do esperado para os estágios de DRC (Diretriz 1, Tabela 2) (Evidência).

6.1.1 O calcitriol só deve ser administrado se o nível sérico de Ca total for menor que 10 mg/dL (2,37 mmol/L) e de P menor que o limite superior para a idade (Tabela 10) (Opiniao).

 

 

6.2 Para pacientes em uso de calcitriol, o controle de Ca e P deve ser mensal nos primeiros 3 meses e depois trimestral; PTH sérico deve ser medido a cada 3 meses (Tabela 1) (Opiniao).

6.3 A dose de calcitriol deve ser ajustada de acordo com as seguintes recomendaçoes:

6.3.1 PTH abaixo dos limites normais para o estágio da DRC (Tabela 2), descontinuar temporariamente o calcitriol até elevaçao dos níveis de PTH para acima do valor-alvo (Opiniao). Reiniciar tratamento com metade da dose anterior. Para doses menores que 0,25 µg/dia ou 0,05 µg na forma líquida, prescrever o calcitriol em dias alternados (Opiniao).

6.3.2 Ca sérico total maior que 10,2 mg/dL (2,37 mmol/L), suspender tratamento com calcitriol até que o seus níveis sejam inferiores a 9,8 mg/dL (2,7 mmol/L). O tratamento deve ser reiniciado com metade da dose anterior. Se a dose é inferior a uma cápsula de 0,25 µg ou 0,05 µg na forma líquida, prescrever o calcitriol em dias alternados (Opiniao).

6.3.3 P sérico acima dos limites esperados para a idade (Tabela 3), suspender o calcitriol, iniciar quelantes de P ou aumentar a dose do quelante já utilizado até a normalizaçao dos níveis de P. Após normalizaçao do P, reiniciar calcitriol usando metade da dose anterior (Opiniao).

6.4 Aumentar a dose de calcitriol em 50% da dose inicial se nao houver reduçao do PTH de pelo menos 30% em 3 meses após início do tratamento, desde que os níveis de Ca e P estejam normais (Opiniao). Os níveis séricos de PTH, Ca e P devem ser dosados mensalmente por 3 meses.

DRC Estágio V

6.5 Para pacientes com DRC estágio V, com nível sérico de PTH maior ou igual a 300 pg/mL, o calcitriol deve ser iniciado visando à reduçao dos níveis de PTH para valores entre 200-300 pg/mL (Tabela 11) (Evidência).

 

 

6.6 Administraçao intermitente do calcitriol por via oral ou intravenosa é mais efetiva para baixar o PTH que doses diárias (Evidência).

6.7 Quando a terapia com calcitriol for iniciada ou modificada, a dosagem dos níveis séricos de Ca e P deve ser mensal por 3 meses e, posteriormente, a cada 3 meses. A dosagem do PTH deve ser mensal por 3 meses e trimestral após atingir os níveis-alvo de PTH (Opiniao).

6.8 Para pacientes em DP a dose oral inicial de calcitriol (0,5-1,0 µg) pode ser administrada 3 vezes/semana. Alternativamente, uma dose mais baixa (0,25 µg) pode ser administrada diariamente (Opiniao).

6.9 Aumentar em 50% a dose inicial de calcitriol se o PTH nao diminuir em pelo menos 30% após 3 meses de tratamento, desde que os níveis de Ca e P estejam normais (Opiniao). Os níveis séricos de Ca, P e PTH devem ser medidos mensalmente por 3 meses.

6.10 O tratamento com vitamina D2 ou D3 ativa deve ser integrado com as alteraçoes séricas de Ca, P e PTH (Opiniao).

RACIONAL

Na criança, o HPS ocorre quando a TFG é menor que 75 mL/min/1,73 m2. Nos estágios iniciais da DRC, se os níveis de PTH estao acima do limite da normalidade, a primeira medida é tratar a deficiência de 25-vit D; se os valores permanecerem elevados deve ser iniciado o tratamento com vitamina D2 ou D3 ativa (calcitriol). É recomendado manter níveis de PTH ligeiramente acima do normal em pacientes com DRC estágio IV, enquanto para pacientes em diálise as concentraçoes de PTH estar entre 3 a 5 vezes o limite superior da normalidade corresponde a taxas de formaçao óssea normais.1,4,5 A administraçao de doses baixas de calcitriol reduz os níveis séricos de PTH e melhora o crescimento linear, sem evidência de piora da funçao renal. É essencial monitorar os níveis séricos de Ca, P e PTH. Há evidência de que pacientes que recebem tratamento com vitamina D2 ou D3 ativa, quando o clearance de creatinina é maior que 30 mL/min/1,73 m2, atingem o estágio V da DRC apresentando histologia óssea normal.38 A deficiência de vitamina D ativa acarreta retardo de crescimento e doença óssea na criança com DRC; o tratamento com vitamina D2 ou D3 melhorou o crescimento linear em crianças com DRC estágios II a IV.39 Estes achados fornecem a racionalidade para a administraçao de 25-hidroxivitamina D ativa de rotina a praticamente todas as crianças com DRC. No entanto, doses altas de 25-hidroxivitamina D ativa administradas de forma intermitente, associada a quelantes de P contendo Ca, acomete a atividade da placa de crescimento epifisária e contribui para a reduçao do crescimento linear.40

A dose diária de calcitriol e alfacalcidol varia entre 0,25 a 1,5 µg/dia e é efetiva para controlar os níveis de PTH na maioria dos pacientes com DRC estágios II a IV.1

Pacientes com DRC em tratamento dialítico apresentam níveis séricos reduzidos de calcitriol, com consequente diminuiçao da absorçao intestinal de Ca e aumento do PTH, acarretando o desenvolvimento do HPS. O tratamento com calcitriol melhora o HPS, a doença óssea e os sintomas musculoesqueléticos. 41-43 Os efeitos colaterais mais frequentes sao hipercalcemia e hiperfosfatemia, além da indesejada queda acentuada dos níveis séricos de PTH e desenvolvimento de doença óssea de baixa remodelaçao. Portanto, os níveis séricos de Ca, P e PTH devem ser monitorados durante a terapia com calcitriol e ajustados de acordo com as diretrizes. Pacientes em diálise com administraçao de 1,25-vit D via intravenosa ou pulso oral três vezes por semana mostrou-se efetiva para a reduçao dos níveis de PTH e permite o uso de doses mais altas de calcitriol sem o desenvolvimento de hipercalcemia quando administrado com quelantes de P sem Ca.1

O calcitriol (cápsula) pode nao se mostrar efetivo quando o produto é aspirado da cápsula ou administrado através de sonda nasoenteral ou gastrostomias (pode ligar-se a materiais plásticos). Há formulaçoes líquidas para esta administraçao que nao estao disponíveis no mercado brasileiro.

Análogos da vitamina D2 ou D3 mais seletivos como alfacalcidol, paricalcitol ou doxercalciferol reduzem o risco de hipercalcemia e hiperfosfatemia. Estudo controlado, duplo-cego avaliou o efeito de paricalcitol vs. placebo por 12 semanas em um grupo de 29 pacientes em HD com idade entre 15 a 19 anos. A reduçao dos níveis de PTH foi superior no grupo paricalcitol vs. placebo, embora nao tenham sido detectadas diferenças nos níveis séricos de Ca, P ou produto Ca x P.44 Estudo comparando o uso de paricalcitol vs. calcitriol em crianças em hemodiálise nao detectou diferenças significativas entre os dois com relaçao à reduçao dos níveis de PTH e episódios de hipercalcemia. 45 Portanto, nao há dados convincentes que confirmem superioridade do efeito de uma 25-hidroxivitamina D específica sobre a outra.

Calcimiméticos: cinalcacet aumenta a sensibilidade ao Ca do receptor sensível ao Ca na glândula paratireoide e tem sido usado em adultos com DRC para suprimir a secreçao do PTH com menor risco de hipercalcemia associado a calcitriol. As informaçoes sobre seu uso e utilidade na criança sao limitadas e nao faz parte do tratamento padrao. Dois estudos observacionais com um total de 15 crianças em diálise e o outro com DRC grave relataram uma reduçao de 61%46 e de 74%47 nos níveis séricos de PTH com cinalcacete.

7 Concentraçao de Ca no dialisato

7.1 A concentraçao padrao de Ca na soluçao de HD ou DP deve ser preferencialmente de 2,5 mEq/L (Opiniao).

7.2 Em pacientes em uso de quelantes de P contendo sais de Ca, a concentraçao de Ca no dialisato deve ser mantida em 2,5 mEq/L. Naqueles que nao estao em uso desses quelantes, a concentraçao de Ca no dialisato deve ser mantida em 3 mEq/L, considerando-se os níveis séricos de Ca e a necessidade do tratamento com vitamina D2 ou D3 (Opiniao).

RACIONAL

A infância e a adolescência sao os períodos nos quais ocorre o maior incremento da massa óssea. Concentraçoes de Ca no dialisato de 2,5 mEq/L podem estar associadas com balanço negativo de Ca, principalmente quando o paciente nao está em uso de sais de Ca ou calcitriol. No entanto, a sobrecarga de Ca e consequente hipercalcemia favorece a CV e o desenvolvimento de doença adinâmica.20,48,49 Altas concentraçoes de Ca no dialisato aumentam a difusao de Ca para o paciente, enquanto níveis mais baixos favorecem o balanço negativo de Ca. Concentraçoes de Ca no dialisato de 2,5 mEq/L promovem balanço negativo de Ca em pacientes em DP50-52 assim como na HD.53-54 Pacientes em uso de quelantes de P contendo sais de Ca e/ou calcitriol podem desenvolver hipercalcemia. Portanto, o uso de concentraçao de Ca de 2,5 mEq/L constitui uma estratégia adequada para evitar o balanço positivo de Ca. No entanto, o HPS pode agravar-se nessa condiçao,55 o que pode ser minimizado por uma adequada ingestao de Ca. Pacientes que estao em uso de quelantes de P nao contendo Ca, e apresentam hipocalcemia mesmo após tratamento adequado com calcitriol, HPS refratário ou com síndrome da fome óssea pósparatireoidectomia devem ser dialisatos com concentraçao de Ca de 3,0 a 3,5 mEq/L. Nao há estudos longitudinais que avaliem as diferentes concentraçoes de Ca no dialisato na populaçao pediátrica. O uso de dialisato com concentraçao de Ca de 2,5 mEq/L pode ser benéfico para prevenir hipercalcemia, doença óssea adinâmica e calcificaçao sistêmica, podendo, portanto, ser útil nas crianças que recebem quelantes de P contendo sais de Ca. É preciso considerar e monitorar o risco de hipocalcemia e HPS, assim como o crescimento linear.

8 Acidose metabólica

8.1 Os níveis séricos de HCO3 ou CO2 total devem ser monitorados na DRC.

8.1.1 A frequência das análises deve ser baseada nos estágios da DRC (Tabela 1) (Opiniao).

8.2 Acidose metabólica deve ser corrigida seguindo as seguintes etapas:

8.2.1 Otimizar o tratamento dialítico – HD ou DP (Opiniao).

8.2.2 Usar preferencialmente dialisato contendo bicarbonato para os pacientes em hemodiálise (Evidência).

8.2.3 Na DP as soluçoes contendo bicarbonato com pH neutro (bolsas com dois compartimentos) sao mais biocompatíveis e melhoram a acidose metabólica (Opiniao).

8.2.3 Alguns equipamentos de HD possibilitam modular o bicarbonato durante a diálise.

8.2.4 Administrar bicarbonato de sódio por via oral na dose de 2 a 3 mEq/kg/dia, caso as medidas anteriores nao corrijam a acidose metabólica (Opiniao).

RACIONAL

A acidose metabólica é comum desde os estágios iniciais da DRC. Ela é causada pela deficiência de excreçao renal de íons hidrogênio e consequente acúmulo de produtos ácidos do metabolismo. Caracteriza-se por reduçao do pH e dos níveis séricos de bicarbonato. Valores de bicarbonato sérico acima de 20 mEq/L sao normais para recém-nascidos e lactentes abaixo de 2 anos de idade; para crianças acima de 2 anos o limite inferior de normalidade é 22 mEq/L.4 A acidose pode acarretar hipercalemia, uma vez que para uma queda do pH de 0,1 há aumento dos níveis séricos de potássio de 0,7 mmol/L, pois os íons de hidrogênio sao captados pela célula em troca por potássio.

A acidose tem efeito adverso sobre o esqueleto. O tamponamento ósseo dos íons hidrogênio aumenta a liberaçao de Ca e P. A acidose metabólica crônica aumenta a reabsorçao óssea e inibe a formaçao endocondral56 e é causa de retardo de crescimento na criança, mesmo com funçao renal preservada.57 O aumento da reabsorçao óssea libera carbonato e fosfato do mineral ósseo e a reduçao da formaçao óssea diminui a quantidade de ácido produzida durante a mineralizaçao óssea.58 A correçao da acidose metabólica permite a normalizaçao do crescimento linear em crianças com acidose tubular isolada. Os efeitos da acidose metabólica sobre o crescimento ocorrem por meio das alteraçoes na mineralizaçao óssea, no eixo IGF-1/GH (hormônio de crescimento) e na síntese renal de calcitriol.57 A acidose crônica contribui na gênese do HPS porque reduz a síntese de 1,25-vit D pelo túbulo proximal e pode limitar a absorçao dietética de Ca.4 A acidose também estimula a proliferaçao celular da paratireoide. Acidose e PTH, de forma independente, estimulam a saída de Ca do osso, inibem a síntese osteoblástica de colágeno e estimulam a secreçao osteoclástica de β-glucoronidase. Portanto, na presença de acidose + PTH, há uma açao maior em cada um destes parâmetros em comparaçao ao efeito isolado, sugerindo um efeito deletério aditivo do PTH e da acidose sobre o osso.58 Dessa forma, na criança com DRC a acidose metabólica contribui para o desenvolvimento da doença óssea, sendo o raquitismo a lesao mais frequente na criança com DRC estágios I a III.4 A recomendaçao do grupo de estudo do KDOQI é de manter os níveis séricos de bicarbonato > 22 mEq/L; a terapia com bicarbonato de sódio deve ser iniciada na dose de 1 a 2 mEq/kg/dia dividido em 2 a 3 doses, e a dose ajustada para atingir os valores-alvo. O uso de citrato deve ser cauteloso na criança com DRC pelo risco de intoxicaçao alumínica.2

A acidose aumenta o catabolismo proteico, piorando os sintomas de uremia. O aumento do catabolismo muscular aumenta a necessidade da cota proteica dietética para manter o balanço de nitrogênio neutro. Dessa forma, a acidose piora o estado nutricional já comprometido na criança com DRC.

9 Tratamento da doença óssea na DRC

Hiperparatireoidismo secundário (Doença óssea de alta remodelaçao)

9.1. Para pacientes nos estágios II e III da DRC e PTH maior que 70 pg/mL ou no estágio IV e PTH maior que 110 pg/mL, o aporte de P deve ser modificado de acordo com as Diretrizes 3 e 4 e a ingestao de Ca de acordo com a Diretriz 2 (Opiniao).

9.2 A deficiência de 25-vit D deve ser corrigida de acordo com a Diretriz 5. Se os níveis séricos de PTH permanecerem elevados após 3 meses da intervençao dietética, iniciar a administraçao de calcitriol (Opiniao).

9.3 Na DRC estágio V e PTH maior que 300 pg/mL, apesar das medidas recomendadas nas Diretrizes 2, 3, 4 e 5, a administraçao de calcitriol deve ser iniciada (Evidência).

RACIONAL

Enquanto nos adultos com DRC a doença óssea se manifesta, geralmente, no estágio III, na criança a manifestaçao pode ocorrer mais precocemente, ainda no estágio II, pela maior incidência de tubulopatias com acidose, distúrbios causadores de perda de P e má nutriçao.59 Crianças com doença óssea apresentam retardo de crescimento, deformidades das extremidades, deslizamento epifisário e fraturas; esses sintomas podem estar presentes precocemente ainda com funçao renal relativamente preservada. Na criança, devido aos riscos de doença óssea persistente e autonomia da glândula paratireoide, deve-se evitar a elevaçao dos níveis de PTH acima dos valores recomendados. Portanto, a elevaçao dos níveis séricos de PTH deve ser seguida pela instituiçao das medidas de restriçao de P (dieta e uso de quelantes). Essas medidas se associam à normalizaçao dos níveis séricos de FA, PTH e manutençao da remodelaçao óssea normal,60 assim como à melhora do crescimento em lactentes e pré-escolares.61

Raquitismo/Osteomalacia

9.4 Osteomalacia por intoxicaçao por alumínio (Al) deve ser prevenida em pacientes com DRC evitando-se concentraçoes de Al no dialisato acima de 10 µg/L, assim como o uso oral de compostos de Al (Evidência).

9.5 Raquitismo e osteomalacia devido à deficiência de 25-vit D devem ser tratados de acordo com a Diretriz 5 (Opiniao).

9.6 Raquitismo e osteomalacia causados por hipofosfatemia devem ser tratados com sais de fosfato neutro. Considerar também a terapia com calcitriol. Consultar Diretrizes 2 e 5 (Evidência).

RACIONAL

A intoxicaçao alumínica, apesar de estar associada às doenças ósseas de baixa remodelaçao, pode cursar com todos os tipos de doença óssea na DRC. Na criança, a intoxicaçao por alumínio causa sintomas como dor óssea, deformidades ósseas, reduçao do crescimento e até mesmo manifestaçoes neurológicas, como convulsao. Embora a exposiçao do paciente ao Al tenha reduzido substancialmente nas duas últimas décadas, a doença óssea associada ao Al ainda pode ocorrer e este diagnóstico deve ser considerado. Raquitismo e osteomalacia também podem estar presentes em crianças na ausência de intoxicaçao por Al. Raquitismo corresponde a uma falha ou retardo da mineralizaçao do osso endocondral recém-formado situado nas placas de crescimento, enquanto osteomalacia é caracterizada pela falha da mineralizaçao do osteoide recém-formado nos locais de remodelamento ósseo ou aposiçao periosteal ou endosteal. A osteomalacia que ocorre na ausência de intoxicaçao por Al se deve à hipofosfatemia, à deficiência de vitamina D2 ou D3, acidose metabólica e deficiência de Ca e P.1

Doença óssea adinâmica

9.7 Na DRC estágio V, a doença óssea adinâmica nao relacionada ao Al (determinada pela biópsia óssea ou pelos níveis séricos de PTH < 150 pg/mL) deve ser tratada com medidas que propiciem uma elevaçao dos níveis de PTH para restabelecer a remodelaçao óssea (Opiniao).

9.8 A otimizaçao dos níveis de PTH pode ser atingida pela suspensao do uso de calcitriol, reduçao ou suspensao dos quelantes de P contendo Ca, reduçao da concentraçao de Ca do dialisato (Diretrizes 7) (Evidência) e/ou quelante de P nao contendo Ca (Opiniao).

RACIONAL

O uso frequente de calcitriol e de quelantes de P contendo Ca tem contribuído para o aumento da prevalência da doença óssea adinâmica62 que comumente está associada a níveis séricos de PTH abaixo de 150 pg/mL. As consequências clínicas da doença óssea adinâmica sao o maior risco de fraturas ósseas, reduçao do crescimento linear e a incapacidade do osso adinâmico em manter a homeostase mineral. A manifestaçao clínica da doença óssea adinâmica na criança com DRC estágio V nao está bem caracterizada. No entanto, sabe-se que a sobrecarga de Ca proveniente dos quelantes de P favorece calcificaçao extraóssea em tecidos moles e vasos.63,64

10 Avaliaçao do crescimento e recomendaçoes para o uso do hormônio de crescimento (rhGH)

DRC III a V

10.1 Todas as crianças devem ter monitorada a taxa de crescimento com medida da altura em centímetros e determinado o escore Z para altura, com uma frequência trimestral para os lactentes nos estágios de DRC II a V e, pelo menos, anual nas criança (Opiniao).

10.2 Crianças e adolescentes com DRC estágios II a V e com déficit de altura relacionado à DRC é recomendado o tratamento com hormônio de crescimento recombinante (rhGH) quando se deseja crescimento adicional, após a correçao da má nutriçao e das alteraçoes bioquímicas da DMO-DRC (Opiniao).

10.3 Antes do início do tratamento com rhGH deve-se corrigir o aporte proteico-energético, a acidose metabólica, a hiperfosfatemia e o HPS (Evidência).

RACIONAL

O retardo do crescimento ocorre com frequência de 11,5% a 13% na criança com DRC em todos os estágios, tendo prevalência crescente nos estágios mais avançados.62-67 Sua etiologia é multifatorial e, além da osteodistrofia renal, inclui ingestao alimentar insuficiente, alteraçao no paladar pela deficiência de zinco, uremia, dieta pobre em sódio, potássio e P, anemia, acidose metabólica, deficiência de 25-vit D e fatores relacionados à diálise. Anormalidades endócrinas, como resistência tecidual ao IGF-1, resistência à insulina, hiperglucagonemia, HPS, alteraçoes no eixo GH/IGF, associado à insensibilidade ao GH e deficiência funcional do IGF-1 também estao implicados.68 Medidas terapêuticas como uso de vitamina D2 ou D3 e normalizaçao da concentraçao de PTH melhoram o crescimento (Walker e cols., 2003). Uma revisao sobre o uso do rhGH em crianças com DRC avaliou 15 estudos com 629 crianças e comparou rhGH com placebo.69 Esses estudos mostraram melhora nos parâmetros de crescimento com resultados positivos em todos os aspectos e por um tempo de avaliaçao de 6 até 24 meses. Os dados disponíveis sugerem que a criança deve ser tratada com uma dose de 28 IU/m2/semana. A consistência dos benefícios do uso de rhGH mostrada nos diversos estudos considera este uso como evidência de alta qualidade, levando a uma forte recomendaçao para seu uso na criança com DRC e déficit de crescimento.2 Antes de iniciar o tratamento com GH, os níveis séricos de P devem estar abaixo de 1,5 vez o limite superior para a idade e PTH abaixo de 1,5 vez o limite superior para o estágio da DRC.4 O tratamento com GH eleva os níveis de PTH durante os primeiros meses de tratamento e, portanto, os níveis de PTH devem ser monitorados mensalmente e o uso de GH suspenso caso os níveis de PTH excedam três vezes o limite superior para o estágio da DRC.4 O uso de rhGH melhora o crescimento linear de crianças com DRC pré-diálise, HD e DP,70,71 aumenta os níveis de IGF-1 e melhora a densidade mineral óssea.72,73 A resposta é melhor nas crianças em tratamento conservador, cuja funçao renal está mais preservada.74 Estudos randomizados com um número maior de crianças, como o Southwest Pediatric Nephrology Study Group, compovaram a eficácia do tratamento com rhGH.75,76

11 Indicaçao de biópsia óssea

11.1 O diagnóstico da doença óssea deve ser feito pela biópsia óssea obtida na crista ilíaca seguida de análise histomorfométrica (Evidência).

11.2 A biópsia óssea pode estar indicada no estágio V, nao sendo geralmente necessária nos estágios I a IV, exceto quando houver suspeita de osteomalácia (Evidência).

RACIONAL

A biópsia óssea fornece informaçoes sobre a remodelaçao e mineralizaçao ósseas, assim como sobre a presença de metais, como ferro e alumínio. A análise histomorfométrica completa exige a marcaçao prévia pela tetraciclina, um marcador da mineralizaçao óssea. A tetraciclina deve ser administrada em duas doses de 15 mg/kg/dia, em dois períodos de 3 dias, separados por um intervalo de 10 dias. Em crianças menores de 8 anos, a dose deve ser menor que 10 mg/kg/dia. A biópsia óssea deve ser considerada na presença de fraturas sem ou com mínimo trauma (fraturas patológicas) (Opiniao), suspeita de doença óssea por alumínio baseado em sintomas clínicos ou evidência de exposiçao ao metal (Opiniao), hipercalcemia persistente com níveis séricos de PTH entre 400-600 pg/mL.1,2,4,26

REFERENCIAS

1. Bakkaloglu SA, Wesseling-Perry K, Salusky IB. Chronic Kidney disease-mineral and bone disorder (CKD_MBD) in children. In: Olgard K, Salusky IB, Silver J (eds.). The Spectrum of Mineral and Bone Disorders in Chronic Kidney Disease. 2.ed. New York: Oxford University Press, 2010; p 485-507.

2. KDIGO Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKDMBD). Kidney Int. 2009; 76, S1-S130.

3. Gutierrez O, Isakova T, Rhee E et al. Fibroblast growth factor-23 mitigates hyperphosphatemia but accentuates calcitriol deficiency in chronic kidney disease. J Am Soc Neprol. 16(7):2205-15.

4. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Children With Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Disease 2005; 46(Suppl 1):S1-S121.

5. Wesseling K, Bakkaloglu S, Salusky I. Chronic Kidney disease mineral and bone disorder in children. Pediatr Nephrol. 2008; 23:195-207.

6. Block GA. Prevalence and clinical consequences of elevated Ca x P product in hemodialysis patients. Clin Nephrol. 2000; 54(4):318-24.

7. Salusky IB, Ramirez JA, Oppenheim W, Gales B, Segre GV, Goodman WG. Biochemical markers of renal osteodystrophy in pediatric patients undergoing CAPD/CCPD. Kidney Int. 1994; 45:253-8.

8. Mathias R, Salusky I, HarmanW et al. Renal bone disease in pediatric and young adult patients on hemodialysis in a children’s hospital. J Am Soc Nephrol. 1993; 3:938-46.

9. Portale AA. Blood calcium, phosphorus, and magnesium, In Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism, Favus MJ (ed.). Philadelphia: Lippincott, Williams &Wilkins, 1999; pp. 115-18.

10. RDI Institute of Medicine. Dietary references intakes: calcium, phosphorus, magnesium, vitamin D3, and fluoride. Washington, D.C.: National Academy Press, 2000.

11. Hercz G, Kraut JA, Andress DA et al.Use of calcium carbonate as a phosphate binder in dialysis patients. Miner Electrolyte Metab. 1986; 12:314-19.

12. Slatoplsky E, Weerts C, Lopes-Hilker S et al. Calcium carbonate as a phosphate binder in patients with chronic renal failure undergoing dialysis. N Engl J Med. 1986; 315:157-61.

13. Moriniere P, Fournier A, Leflon A et al. Comparison of 1 α alfa-OH-vitamin D3 and high doses of calcium carbonate for the control of hyperparathyroidism and hyperaluminemia in patients with chronic renal failure undergoing dialysis. Nephron. 1985; 39:309-15.

14. Shane E. Hypercalcemia; pathogenesis, clinical manifestation, differential diagnosis and management, in Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism, Favus MJ (ed.). Philadelphia: Lippincott, Williams &Wilkins, 1999; pp. 183-87.

15. Massry SG, Smogorzewski M. Dyscalcemias. In: Massry SG, Glassock RJ (eds.). Massry and Glassock’s Textbook of Nephrology. Philadelphia: Lippincott,Williams & Wilkins, 2001; pp. 326-40.

16. Raper NR, Zissa C, Rourke J. Nutrient Content of the US Food Supply, 1909-1988, Washington, D.C.: US Dept of Agriculture, 1992 (Home Economics Research Report No. 50).

17. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for nutrition in chronic renal failure: 2008 Update. Am J Kidney Dis. 2009; 53(Suppl2):S1.

18. Brodehl J, Gellissen K, Weber HP. Postnatal development of tubular phosphate reabsorption. Clin Nephrol. 1982; 17:163-71.

19. Greenberg BG, Winters RW, Graham JB. The normal range of serum inorganic phosphorus and its utility as a discriminant in the diagnosis of congenital hypophosphatemia. J Clin Endocrinol Metab. 1960; 20:364-79.

20. Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD et al.Coronary artery calcification in young adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis. N Engl J Med. 2000; 342:1478-83.

21. Block GA, Klassen PS, Lazarus JM, Ofsthun N, Lowrie EG, Chertow GM. Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis. J Am Soc Nephrol. 2004; 15:2208-18.

22. Moe S, Drüeke T, Cunningham J et al. Definition, evaluation, and classification of renal osteodystrophy: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int. 2006; 69:1945-53.

23. Portale AA, Booth BE, Halloran BP, Morris RC Jr. Effect of dietary phosphorus on circulating concentrations of 1,25-dihydroxyvitamin D and immunoreactive parathyroid hormone in children with moderate renal insufficiency. J Clin Invest. 1984; 73:1580-9.

24. Voormolen N, Noordzij M, Grootendorst DC et al. The PREPARE study group. High plasma phosphate as a risk factor for decline in renal function and mortality in pre-dialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2007; 22(10): 2909-16.

25. Schwarz S, Trivedi BK, Kalantar-Zadeh K, Kovesdy CP. Association of disorders in mineral metabolism with progression of chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2006; 1:825-31.

26. Klaus G, Watson A, Edefonti A et al. European Pediatric Dialysis Working Group (EPDWG). Prevention and treatment of renal osteodystrophy in children on chronic renal failure: European guidelines. Pediatr Nephrol. 2006; 21(2):151-9.

27. Salusky IB. A new era in phosphate binder therapy: What are the options? Kidney Int. 2006; 105(Suppl.):S10-15.

28. Storms LE, Chicella MF, Dice JE. Sevelamer therapy for pediatric end-stage renal disease. Pharmacotherapy 2006; 26(3):410-13.

29. Pieper AK, Haffner D, Hoppe B et al. A randomized crossover trial comparing sevelamer with calcium acetate in children with CKD. Am J Kidney Dis. 2006; 47:625.

30. Mahdavi H, Kuizon BD, Gales B, Wang HJ, Elashoff RM, Salusky IB. Sevelamer hydrochloride: an effective phosphate binder in dialyzed children. Pediatr Nephrol. 2003; 18:1260-64.

31. Gonzalez E, Schomberg J, Amin N et al. Sevelamer carbonate increases serum bicarbonate in pediatric dialysis patients. Pediatr Nephrol. 2010; 25:373.

32. Ali FN, Arguelles LM, Langman CB, Price HE, Vitamin D deficiency in children with chronic kidney disease: uncovering an epidemic. Pediatrics 2009; 123:791-6.

33. Linhares ER, Jones DA, Round JM, Edwards RHT. Effect of nutrition on vitamin D status: studies on healthy and poorly nourished Brazilian children. Am J Clin Nutr. 1984; 39:630-45.

34. Maeda SS, Kunii IS, Hayashi L, Lazaretti-Castro M. The effect of sun exposure on 25-hydroxyvitamin D concentrations in young healthy subjects living in the city of Sao Paulo, Brazil. Braz J Med Biol Res. 2007; 40(12):1653-9.

35. Guillemant J, Cabrol S, Allemandou A, Peres G, Guillemant S. Vitamin D-dependent seasonal variation of PTH in growing male adolescents. Bone 1995; 17:513-16.

36. Seeherunvong W, Abitbol CL, Chandar J et al. Vitamin D insufficiency and deficiency in children with early chronic kidney disease. J Pediatr. 2009; 154:906.

37. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007; 357:266-81.

38. Nordal KP, Dahl E, Halse J, Attramadal A, Flatmark A. Long-term low-dose calcitriol treatment in predialysis chronic renal failure: can it prevent hyperparathyroid bone disease? Nephrol Dial Transplant, 1995; 10:203-6.

39. Chesney RW, Moorthy AV, Eisman JA, Jax DK, Mazess RB, DeLuca HF. Increased growth after long-term oral 1alpha,25-vitamin D3 in childhood renal osteodystrophy. N Engl J Med. 1978; 298:238-42.

40. Kuizon BD, Goodman WG, Juppner H et al. Diminished linear growth during intermittent calcitriol therapy in children undergoing CCPD. Kidney Int. 1998; 53:205-11.

41. Brickman AS, Coburn JW, Sherrard DJ, Wong EG, NormanAW, Singer FR. Clinical effects of 1,25-dihydroxyvitamin D3 in uremic patients with overt osteodystrophy. Contrib Nephrol. 1980; 18:29-41.

42. Moriniere P, Esper NE, Viron B et al. Improvement of severe secondary hyperparathyroidism in dialysis patients by intravenous 1-alpha(OH) vitamin D3, oral CaCO3 and low dialysate calcium. Kidney Int. 1993; 43(suppl41):S121-S4.

43. Sherrard DJ, Coburn JW, Brickman AS, Singer FR, Maloney N. Skeletal response to treatment with 1,25-dihydroxyvitamin D in renal failure. Contrib Nephrol. 1980; 18:92-7.

44. Greenbaum LA, Benador N, Goldstein SL et al. Intravenous paricalcitol for treatment of secondary hyperparathyroidism in children on hemodialysis. Am J Kidney Dis. 2007; 49:814.

45. Seeherunvong W, Nwobi O, Abitbol CL et al. Paricalcitol versus calcitriol treatment for hyperparathyroidism in pediatric hemodialysis patients. Pediatr Nephrol. 2006; 21:1434.

46. Muscheites J, Wigger M, Drueckler E, Fischer DC, Kundt G, Haffner D. Cinacalcet for secondary hyperparathyroidism in children with end-stage renal disease. Pediatr Nephrol. 2008; 23(10):1823-9.

47. Silverstein DM, Kher KK, Moudgil A, Khurana M, Wilcox J, Moylan K. Cinacalcet is efficacious in pediatric dialysis patients. Pediatr Nephrol. 2008; 23(10):1817-22.

48. Guerin AP, London GM, Marchais SJ, Metivier F. Arterial stiffening and vascular calcifications in end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant. 2000; 15:1014-21.

49. Goodman WG, Ramirez JA, Belin TR et al. Development of adynamic bone in patients with secondary hyperparathyroidism after intermittent calcitriol therapy. Kidney Int. 1994; 46:1160-6.

50. Piraino B, Bernardini J, Holley J, Johnston JR, Perlmutter JA, Martis L. Calcium mass transfer in peritoneal dialysis patients using 2.5 mEq/l calcium dialysate. Clin Nephrol. 1992; 37:48-51.

51. Malberti F, Corradi B, Imbasciati E. Calcium mass transfer and kinetics in CAPD using calcium-free solutions. Adv Perit Dial. 1993; 9:274-9.

52. Sieniawska M, Roszkowska-Blaim M, Wojciechowska B. The influence of dialysate calcium concentration on the PTH level in children undergoing CAPD. Perit Dial Int. 1996; 16(suppl1):S567-9.

53. Fabrizi F, Bacchini G, Di Filippo S, Pontoriero G, Locatelli F. Intradialytic calcium balances with different calcium dialysate levels. Effects on cardiovascular stability and parathyroid function. Nephron. 1996; 72:530-35.

54. Fernandez E, Borras M, Pais B, Montoliu J. Low calcium dialysate stimulates parathormone secretion and its long-term use worsens secondary hyperparathyroidism. J Am Soc Nephrol. 1995; 6:132-5.

55. Buijsen CG, Struijk DG, Huijgen HJ, Boeschoten EW, Wilmink JM. Can low-calcium peritoneal dialysis solution safely replace the standard calcium solution in the majority of chronic peritoneal dialysis patients? Perit Dial Int. 1996; 16:497-504.

56. Lefebvre A, de Vernejoul MC, Gueris J, Goldfarb B, Graulet AM, Morieux C. Optimal correction of acidosis changes progression of dialysis osteodystrophy. Kidney Int. 1989; 36(6):1112-8.

57. McSherry E, Morris RC Jr. Attainment and maintenance of normal stature with alkali therapy in infants and children with classic renal tubular acidosis. J Clin Invest. 1978; 61(2):509-27.

58. Bushinsky DA. Acidosis and renal bone disease. In: Olgard K, Salusky IB, Silver J (eds.). The Spectrum of Mineral and Bone Disorders in Chronic Kidney Disease. 2.ed. New York: Oxford University Press, 2010; p.253-65.

59. Langman CB. Renal osteodystrophy: a pediatric perspective, 2005. Growth Horm IGF Res. 2005; 15(Suppl A):42-7.

60. Walter S, Reynolds A, Ridout D, Cantor T, Gao P, Rees L. Parathyroid hormone and its fragments in children with chronic renal failure. Pediatr Nephrol. 2003; 18:1242-8.

61. Walter S, Ledermann S, Trompeter R, Van’t Hoff W, Ridout D, Rees L. Catch-up growth with normal parathyroid hormone levels in chronic renal failure. Pediatr Nephrol. 2003; 18:1236-41.

62. Salusky IB, Goodman WG. Adynamic renal osteodystrophy: is there a problem? J Am Soc Nephrol. 2001; 12:1978-85.

63. London GM, Marty C, Marchais SJ, Guerin AP,Metivier F, de Vernejoul MC. Arterial calcifications and bone histomorphometry in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol. 2004; 15:1943-51.

64. Querfeld U. The clinical significance of vascular calcification in young patients with end-stage renal disease. Pediatr Nephrol. 2004; 19: 478-84.

65. Wong H, Mylrea K, Feber J, Drukker A, Filler G. Prevalence of complications in children with chronic kidney disease according to KDOQI. Kidney Int. 2006; 70:585-90.

66. Fivush BA, Jabs K, Neu AM et al. Chronic renal insufficiency in children and adolescents: the 1996 annual report of NAPRTCS. North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study. Pediatr Nephrol. 1998; 12:328-37.

67. Rees L, Rigden SP, Ward GM. Chronic renal failure and growth. Arch Dis Child. 1989; 64:573-7.

68. Baumann G. Growth hormone binding protein and free growth hormone in chronic renal failure Pediatric Nephrol. 1996; 10(3):328-30.

69. Vimalachandra D, Hodson EM, Willis NS, Craig JC, Cowell C, Knight JF. Growth hormone for children with chronic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jul 9; 3:CD003264.

70. Fine RN, Kohaut E, Brown D, Kuntze J, Attie KM. Long-term treatment of growth retarded children with chronic renal insufficiency, with recombinant human growth hormone Kidney Int. 1996; 49(3):781-5.

71. Koch VH, Lippe BM, Nelson PA, Boechat MI, Shermen BM, Fine RN. Accelerated growth after recombinant human growth hormone treatment of children with chronic renal failure. J Pediatr 1989; 115(3):365-71.

72. Hokken-Koelega A, Mulder P, De Jong R, Lilien M, Donckerwolcke R, Groothof J. Long-term effects of growth hormone treatment on growth and puberty in patients with chronic renal insufficiency Dutch randomized GH trials of children with growth retardation secondary to CRI. Pediatr Nephrol. 2000; 14:701-6.

73. Van Dyck M, Gyssels A, Proesmans W, Nijs J, Eeckels R. Growth hormone treatment enhances bone mineralization in children with chronic renal failure. Eur J Pediatr. 2001; 160:359-63.

74. Wühl E, Haffner D, Nissel F. Short dialysed children respond less to growth hormone than patients prior to dialysis. German Study Group for Growth Hormone Treatment in Chronic Renal Failure. Pediatr Nephrol. 1996; 10(3):294-8.

75. Powell DR, Liu F, Baker BK et al. Modulation of growth factors by growth hormone in children with chronic renal failure. The Southwest Pediatric Nephrology Study Group. Kidney Int. 1997; 51:1970-9.

76. Bérard E, Crosnier H, Six-Beneton A, Chevallier T, Cochat T, Broyer M. Recombinant human growth hormone treatment of children on hemodialysis. French Society of Pediatric Nephrology. Pediatr Nephrol. 1998; 12:304-10.

Diretrizes do distúrbio do metabolismo mineral e ósseo na doença renal crônica da criança

Comentários