J. Bras. Nefrol. 2008;30(1 suppl. 1):6-10.
Fisiopatologia do Hiperparatireoidismo Secundário
Pathophysiology of Secondary Hyperparathyroidism
Resumo:
O hiperparatireoidismo secundário desenvolve-se cedo no curso da doença renal crônica como um mecanismo compensatório para controlar os níveis séricos de cálcio, fósforo e vitamina D. Seu controle inadequado está associado a conseqüências clínicas importantes, como calcificaçao vascular, e a um impacto negativo na sobrevida do paciente renal crônico. O conhecimento de sua patogênese é importante para uma escolha terapêutica adequada. Recentemente, a descoberta do receptor de cálcio e das fosfatoninas acrescentou significativos avanços acerca do assunto. Nessa revisao, os mecanismos fisiopatológicos do hiperparatireoidismo secundário sao examinados em tópicos: papel do cálcio e do seu receptor, do fósforo, da vitamina D e da resistência óssea ao PTH. Além disso, o papel do fator de crescimento de fibroblastos-23 também é discutido. Embora abordados separadamente, estes fatores estao inter-relacionados podendo um ou mais deles predominar de acordo com o tipo e a fase da doença renal crônica.
Descritores: Hiperparatireoidismo secundário. Doença renal crônica. Fisiopatologia. Fósforo. Cálcio. Vitamina D. FGF-23. CaR. VDR.
Abstract:
Secondary hyperparathyroidism (SHPT) occurs early in the course of chronic kidney disease (CKD) as an adaptive mechanism to control the serum levels of calcium, phosphorus and vitamin D. If not treated adequately, it is associated with serious complications, like vascular calcification, with a negative impact on survival of CKD patients. A better understanding of its pathogenesis can help clinicians as to an appropriate therapeutic choice for SHPT. In this regard, the recent identification of both the calcium sensing receptor and the phosphatonins have shed some light to the field. In the present review, the pathophysiologic pathway of the SHPT is discussed in topics: role of calcium and calcium sensing receptor, role of phosphorus, and role of vitamin D and bone resistance to PTH. Furthermore, the role of fibroblast growth factor-23 is also discussed. Although analyzed separately, these factors are inter-related and according to the etiology and phase of CKD one or more of them may prevail.
Descriptors: Secondary hyperparathyroidism. Chronic kidney disease. Pathophysiology. Phosphorus. Calcium. Vitamin D. FGR-23. CaR. VDR.
INTRODUÇAO
Nas últimas décadas, um crescente número de pacientes com doença renal crônica (DRC) tem sobrevivido graças à utilizaçao regular de métodos dialíticos e do transplante renal. Desde que a diálise corrige apenas alguns dos distúrbios metabólicos da DRC, estes indivíduos, em médio e longo prazo, freqüentemente, evoluem com diversas complicaçoes clínicas. Dentre elas, as alteraçoes do metabolismo mineral e ósseo têm um grande impacto sobre a morbi-mortalidade desses pacientes1-3.
O hiperparatireoidismo secundário (HPTS) é caracterizado pela hiperplasia das glândulas paratireóides, elevados níveis séricos do paratormônio (PTH) e uma doença óssea de alto remanejamento. É uma complicaçao freqüente nos pacientes em diálise e pode desenvolver-se cedo no curso da DRC4,5. Está associado com um risco aumentado de calcificaçao cardiovascular e mortalidade6. Araújo e cols. observaram que a prevalência de HPTS no Brasil elevou-se de 32,3% na década de 80 para 44% nos anos 907.
Vários têm sido os fatores implicados na patogênese do HPTS destacando-se a retençao de fósforo e hiperfosfatemia, o déficit de vitamina D, a hipocalcemia, as anormalidades do receptor sensível ao cálcio (CaR) e do receptor da vitamina D (VDR) das paratireóides, a resistência óssea à açao do PTH e, mais recentemente, as fosfatoninas4,8,9. É importante enfatizar que, embora abordados separadamente, estes fatores estao inter-relacionados podendo um ou mais deles predominar de acordo com o tipo e a fase da DRC.
A hiperestimulaçao crônica do PTH é seguida de proliferaçao das células paratireóides levando a uma hiperplasia difusa, progressiva e policlonal das glândulas paratireóides. Subsequentemente, este padrao de crescimento pode se transformar em um tipo monoclonal benigno, porém mais agressivo, ou policlonal. Nesse caso, as glândulas tornam-se entao muito aumentadas exibindo uma hiperplasia nodular10,11.
Papel do Fósforo
A retençao de fósforo e a hiperfosfatemia sao muito freqüentes em indivíduos com DRC estágio 5 ou diálise12. Ao longo dos anos, vários estudos têm demonstrado a importância do fósforo na patogênese do HPTS3,13-15. Inicialmente, a teoria de trade off, proposta por Bricker e Slatopolsky, sugeriu que a perda progressiva de nefrons estava associada a elevaçoes transitórias, por vezes indetectáveis, do fósforo sérico. Essas oscilaçoes seriam acompanhadas de quedas, também transitórias, do cálcio ionizado e elevaçoes proporcionais dos níveis circulantes do PTH16. O preço para a restauraçao dos níveis de cálcio, fósforo e calcitriol seria o HPTS persistente e, em muitos casos, a doença óssea de alto remanejamento17.
Nas fases iniciais da DRC, a retençao de fósforo é um fator importante na reduçao da capacidade renal de produzir 1,25-dihidroxivitamina D3 (calcitriol) devido à inibiçao da 1 α-hidroxilase renal. Como conseqüência da diminuiçao do calcitriol, ocorre uma reduçao da absorçao intestinal e da reabsorçao óssea de cálcio, hipocalcemia e aumento da secreçao do PTH18. Estudos recentes têm discutido a potencial inter-relaçao entre hiperfosfatemia e deficiência de calcitriol na patogênese do HPTS. Isto, em parte, deve-se à descoberta do papel do fator fosfatúrico, o fator de crescimento de fibroblasto-23 (FGF-23), o qual será discutido mais adiante nesta revisao19. Adicionalmente, a hiperfosfatemia persistente pode diminuir a efetividade do tratamento com calcitriol no controle do HPTS20.
Estudos in vitro e in vivo têm reforçado o papel da hiperfosfatemia no desenvolvimento do HPTS13,14,21-24. Além de influenciar indiretamente o PTH, via inibiçao da produçao de calcitriol, aumento da resistência óssea ao PTH e conseqüente hipocalcemia, o fósforo possui um efeito direto na secreçao do PTH e também no desenvolvimento da hiperplasia paratireoideana14,18,22,23,25. Entretanto, o mecanismo pelo qual o fósforo influencia o PTH ainda nao está totalmente esclarecido. Sabe-se, porém, que a açao do fósforo sobre a síntese do PTH é pós-transcripcional. O fósforo aumentaria a estabilidade do RNAm do PTH resultando, assim, em aumento de sua expressao26. Este efeito é independente dos níveis séricos de cálcio e vitamina D14,27. Além disso, estudos em animais demonstraram que uma dieta com elevado teor de fósforo pode influenciar o crescimento paratireoideano, via aumento da expressao do TGF-α, e que uma dieta com baixo teor de fósforo poderia evitá-lo via aumento da expressao do regulador do ciclo celular p2128. Finalmente, o fósforo pode influenciar a expressao do VDR e do CaR, possivelmente, como conseqüência de sua açao sobre o aumento do tamanho das glândulas paratireóides29,30. Todavia, ainda nao está esclarecido se o fósforo pode afetar a ligaçao da vitamina D ao seu receptor ou se pode reduzir a sensibilidade do CaR à ativaçao pelo cálcio extracelular.
Em resumo, a retençao de fósforo na DRC compromete direta e indiretamente as glândulas paratireóides contribuindo para o HPTS. Os mecanismos envolvidos compreendem: reduçao do calcitriol, hipocalcemia, resistência óssea ao PTH e influência direta na funçao e crescimento glandular.
Papel do Cálcio e do CaR
O cálcio extracelular é o estímulo fisiológico primário que regula a secreçao do PTH. A hipocalcemia é o principal fator determinante da hipersecreçao do PTH e da proliferaçao das células paratireoideanas4,21,25. O CaR da glândula paratireóide é o principal regulador da secreçao do PTH sendo sua modulaçao o mecanismo primário que media os efeitos do cálcio sobre a secreçao do PTH31,32. Quando o cálcio sérico diminui, o CaR é inibido e as vesículas contendo PTH movem-se para a membrana celular e o liberam na circulaçao. Quando o cálcio sérico aumenta, o receptor é ativado e a liberaçao do PTH é inibida. O CaR parece ter um papel importante na proliferaçao das células paratireóides32. Porém, sabe-se que à medida que o HPTS progride e a hiperplasia torna-se mais avançada, a expressao do CaR é reduzida33. O cálcio regula negativamente a transcriçao do gene do PTH por um mecanismo pós-transcripcional que afeta a estabilidade do RNAm do PTH26,32. Estudos em animais observaram uma associaçao entre ingestao reduzida de cálcio e uma maior proliferaçao das células paratireóides22. Além disso, o cálcio parece regular a expressao de VDR pelas células paratireóides, independente do calcitriol34.
Em resumo, o cálcio pode influenciar, direta ou indiretamente, a secreçao e a expressao do gene do PTH e, se o estímulo for prolongado, a proliferaçao da célula paratireoideana.
Papel da Vitamina D
O rim é o principal local onde ocorre a conversao de 25-hidroxivitamina D [25(OH)D3] em calcitriol, forma biologicamente ativa da vitamina, através da açao da 1α- hidroxilase presente no túbulo proximal. Portanto, a reduçao da massa renal observada na DRC leva a uma menor capacidade de produçao de calcitriol. Outros fatores estao relacionados aos níveis reduzidos de calcitriol na DRC. Um deles é a retençao de fósforo, que pode inibir a atividade da 1-α-hidroxilase35. Um outro fator parece ser o FGF-23, que se acumula na insuficiência renal e também pode diminuir a produçao do calcitriol via inibiçao de sua hidroxilaçao renal36. Um mecanismo adicional é a menor oferta de 25(OH)D3 para a 1α-hidroxilase que pode ocorrer na DRC, principalmente em suas formas que cursam com proteinúria37. No presente, o mecanismo envolvido no processo de endocitose do complexo vitamina D-proteína carreadora no túbulo proximal encontra-se parcialmente desvendado. Após filtraçao, a vitamina D e sua proteína carreadora ligam-se à megalina – um receptor expresso na membrana apical das células tubulares proximais, envolvido na homeostase intra-renal de cálcio e fósforo38 – e sao transferidos para o interior da célula. Todavia, mais estudos sao necessários para elucidar melhor o papel da megalina nos estados patológicos, inclusive no HPTS.
Vários estudos em modelos experimentais relataram a relaçao entre deficiência de vitamina D e PTH. Takahashi e cols. demonstraram que a secreçao de PTH em ratos com deficiência de vitamina D é até 10 vezes maior que em controles normais39. Naveh-Many e Silver demonstraram que a expressao de RNAm do PTH em células paratireóides de ratos deficientes de vitamina D, tanto em condiçao de normocalcemia quanto de hipocalcemia, é mais pronunciada que em seus respectivos controles40. Finalmente, Llach e Massry mostraram que níveis baixos de calcitriol têm um importante papel na gênese do HPTS41.
Além de seu impacto negativo na produçao da vitamina D, a uremia pode também interferir na sua açao. Estudos demonstraram uma menor expressao de receptores para vitamina D (VDR) em glândulas paratireóides tanto de animais quanto de humanos com DRC42,43. Adicionalmente, demonstrou-se que o plasma urêmico interfere na interaçao entre o complexo Vitamina D-VDR e o seu elemento respondedor no DNA in vitro29.
Finalmente, o calcitriol parece também ter um efeito na expressao do CaR nas paratireóides44. Dessa forma, a deficiência de calcitriol pode afetar indiretamente a secreçao de PTH por alterar a sensibilidade da glândula ao cálcio.
Em resumo, a deficiência de calcitriol na DRC afeta direta e indiretamente a funçao da glândula paratireoideana contribuindo para o desenvolvimento do HPTS. Os mecanismos envolvidos compreendem: hipocalcemia secundária a menor absorçao intestinal e menor mobilizaçao óssea de cálcio45, menor supressao da síntese de pré-pro-PTH46,47, menor expressao de VDR42,43, desvio do setpoint do cálcio44 e proliferaçao das células paratireóides48.
Resistência óssea ao PTH
Mesmo em estágios iniciais da DRC, os pacientes desenvolvem uma resistência óssea à açao do PTH. Portanto, níveis mais altos de PTH sao requeridos para se manter a calcemia e a remodelaçao óssea normais49. Diferentes mecanismos parecem contribuir para o desenvolvimento dessa resistência óssea à açao calcêmica do PTH. Sao eles: retençao de fósforo50, menores níveis de vitamina D51 e menor expressao dos receptores para PTH (PTH1R)52. Mais recentemente, tem sido sugerido que níveis elevados de fragmentos de PTH, particularmente 7-84 PTH, em pacientes com DRC podem contribuir para a resistência óssea por promoverem internalizaçao e menor expressao do PTH1R53. Além disso, níveis persistentemente elevados de PTH podem dessensibilizar o PTH1R e atenuar sua própria açao51. Finalmente, a uremia per se e a acidose metabólica têm sido implicadas no desenvolvimento dessa condiçao54,55.
FGF-23: uma nova peça no quebra-cabeça
O FGF-23 parece ser um importante fator para homeostase do fósforo tanto em indivíduos normais quanto na DRC. Possui açao fosfatúrica e supressora da atividade da 1?-hidroxilase renal19,36.
Os níveis de FGF-23 aumentam progressivamente com o declínio da funçao renal56, o que sugere uma atuaçao em sincronia com o PTH para aumentar a fosfatúria. Por outro lado, o FGF-23 possui açao contrária a do PTH sobre a atividade da 1α-hidroxilase renal. Essa açao poderia entao explicar duas observaçoes comuns na DRC: a falta de capacidade do PTH em aumentar os níveis de calcitriol observada em pacientes com DRC leve57; e o fato da restriçao dietética de fósforo levar a um aumento dos níveis do calcitriol na DRC18 já que, nessa circunstância, os níveis de FGF-23 diminuem58. Além disso, o FGF-23 possui efeito estimulatório na funçao paratireoideana59. Na DRC, há uma forte associaçao entre níveis elevados de FGF-23 e gravidade do HPTS36.
Assim, a capacidade do FGF-23 de atuar como um hormônio fosfatúrico, supressor da produçao de calcitriol e estimulador da produçao de PTH, confirma seu importante papel na complexa cascata hormonal reguladora do metabolismo mineral.
CONCLUSAO
A intensa investigaçao científica das últimas décadas trouxe grandes avanços no entendimento da fisiopatologia do hiperparatireoidismo secundário. Essas descobertas refletem-se diretamente na prática clínica diária do nefrologista. A intervençao terapêutica em uma fase mais precoce da DRC, o uso de novos agentes terapêuticos assim como o uso racional de medicaçoes têm sido proposto. Espera-se que, como resultado desses avanços, a história natural dessa complicaçao nos pacientes com DRC possa ser modificada.
REFERENCIAS
1. Malluche H, Faugere MC. Renal bone disease 1990: an unmet challenge for the nephrologists. Kidney Int. 1990;38:193-211.
2. Drüeke TB. The pathogenesis of parathyroid gland hyperplasia in chronic renal failure. Kidney Int. 1995;48:259-72.
3. Slatopolsky E, Brown A, Dusso A. Pathogenesis of secondary hyperparathyroidism. Kidney Int Suppl. 1999;73:S14-9.
4. Hruska KA, Teitelbaum SL. Renal osteodystrophy. N Engl J Med. 1995;333:166-74.
5. Sherrard DJ, Hercz G, Pei Y, Maloney NA, Greenwood C, Manuel A, et al. The spectrum of bone disease in end-stage renal failure – An evolving disorder. Kidney Int. 1993;43:436-42.
6. Ganesh SK, Stack AG, Levin NW, Hulbert-Shearon T, Port FK. Association of elevated Serum PO4, Ca x PO4 product, and parathyroid hormone with cardiac mortality risk in chronic hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2001;12:2131-8.
7. Araujo SM, Ambrosoni P, Lobao RR, Caorsi H, Moysés RM, Barreto FC, et al. The renal osteodystrophy pattern in Brazil and Uruguay: an overview. Kidney Int. Suppl. 2003;85:S54-6.
8. Martin KJ, González EA. Metabolic bone disease in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2007;18:875-85.
9. Silver J, Kilav R, Naveh-Many T. Mechanisms of secondary hyperparathyroidism. Am J Physiol Renal Physiol. 2002; 283:F367-76.
10. Arnold A, Brown MF, Urena P, Gaz RD, Sarfati E, Drüeke TB. Monoclonality of parathyroid tumors in chronic renal failure and in primary parathyroid hyperplasia. J Clin Invest 1995;95:2047-53.
11. Tominaga Y, Tanaka Y, Sato K, Nagasaka T, Takagi H. Histopathology, pathophysiology and indications for surgical treatment of renal hyperparathyroidism. Semin Surg Oncol. 1997;13:78-86.
12. Block GA, Hulbert-Shearon TE, Levin NW, Port FK. Association of serum phosphorus and calcium x phosphorus product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: a national study. Am J Kidney Dis. 1998;31:607-17.
13. Slatopolsky E, Bricker NS. The role of phosphate restriction the prevention of hyperparathyroidism in chronic renal failure. Kidney Int. 1973;4:141-5.
14. Slatopolsky E, Finch J, Denda M, Ritter C, Zhong M, Dusso A, et al. Phosphorus restriction prevents parathyroid gland growth. High phosphorus directly stimulates PTH secretion in vitro. J Clin Invest. 1996;97:2534-40.
15. Slatopolsky E, Dusso A, Brown A. The role of phosphorus in the development of secondary hyperparathyroidism and parathyroid cell proliferation in chronic renal failure. Am J Med Sci. 1999;317:370-6.
16. Bricker NS. On the pathogenesis of the uremic state: an exposition of the “trade-off” hypothesis. N Engl J Med. 1972;286:1093-9.
17. Llach F. Secondary hyperparathyroidism in renal failure: the trade-off hypothesis revisited. Am J Kidney Dis. 1995;25:663-79.
18. Portale AA, Booth BE, Halloran BP, et al. Effect of dietary phosphorus on circulating concentrations of 1,25- dihydroxyvitamin D and immunoreactive parathyroid hormone in children with moderate renal insufficiency. J Clin Invest 1984;73:1580-9.
19. Gutierrez O, Isakova T, Rhee E, et al. Fibroblast growth factor-23 mitigates hyperphosphatemia but accentuates calcitriol deficiency in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2005;16:2205-15.
20. Lhach F, Yudd M. The importance of hyperphosphatemia in the severity of hyperparathyroidism and its treatment in patients with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant. 1998;13:57-61.
21. Silver J, Sela SB, Nave-Many T. Regulation of parathyroid cell proliferation. Curr Opin Nephrol Hypertens. 1997;6:321-6
22. Navah-Many T, Rahamimov R, Livini N, Silver J. Parathyroid cell proliferation in normal and chronic renal failure rats: The effects of calcium, phosphate and vitamin D. J Clin Invest. 1995;96:1786-93.
23. Hernández A, Conceptión MT, Rodríguez M, Salido E, Torres A. High phosphorus diet increases preproPTH mRNA independent of calcium and calcitriol in normal rats. Kidney Int 1996;50:1872-8.
24. Rutherford WE, Bordier P, Marie P, Hruska K, Harter H, Greenwalt A, et al. Phosphate control and 25- Hydroxycholecalciferol administration in preventing experimental renal osteodystrophy in the dog. J Clin Invest. 1977;60:332-41.
25. Parfitt AM. The hyperparathyroidism of chronic renal failure: a disorder of growth. Kidney Int. 1997;52:3-9.
26. Naveh-Many T, Nechama M. Regulation of parathyroid hormone mRNA stability by calcium, phosphate and uremia. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2007;16:305-10.
27. Lopez-Hilker S, Dusso AS, Rapp NS, et al. Phosphorus restriction reverses hyperparathyroidism in uremia independent of changes in calcium and calcitriol. Am J Physiol. 1990;259:F432-7.
28. Dusso AS, Pavlopoulos T, Naumovich L, Lu Y, Finch J, Brown AJ, et al. p21WAP1 and transforming growth factor mediate dietary phosphate regulation of parathyroid cell growth. Kidney Int. 2001;59:855-65.
29. Fukuda N, Tanaka H, Tominaga Y, Fukagawa M, Kurokawa K, Seino Y. Decreased 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor density is associated with a more severe form of parathyroid hyperplasia in chronic uremic patients. J Clin Invest. 1993; 92:1436-43.
30. Brown AJ, Ritter C, Fineh J, Slatopolsky EA. Decreased calcium sensing receptor expression in hyperplastic parathyroid glands of uremic rats: role of dietary phosphate. Kidney Int. 1999;55:1284-92.
31. Brown EM, Gamba G, Riccardi D, Lombardi M, Butters R, Kifor O, et al. Cloning and characterization of an extracellular Ca2+-sensing receptor from bovine parathyroid. Nature. 1993;366:575-80.
32. Brown EM, MacLeod RJ. Extracellular calcium sensing and extracellular calcium signaling. Physiol Rev. 2001;81:239-97.
33. Gogusev J, Duchambon P, Hory B, Giovannini M, Goureau Y, Sarfati E, et al. Depressed expression of calcium receptor in parathyroid gland tissue of patients with hyperparathyroidism. Kidney Int. 1997;51:328-36.
34. Garfia B, Cañadillas S, Canalejo A, Luque F, Siendones E, Quesada M, et al. Regulation of parathyroid pitamin D receptor expression by extracellular calcium. J Am Soc Nephrol. 2002;13:2945-52.
35. Tanaka Y, Deluca HF. The control of 25-hydroxyvitamin D metabolism by inorganic phosphorus. Arch Biochem Biophys. 1973;154:566-74.
36. Liu S, Quarles LD. How fibroblast growth factor 23 works. J Am Soc Nephrol. 2007;18:1637-47.
37. Gonzalez EA, Sachdeva A, Oliver DA, Martin KJ. Vitamin D insufficiency and deficiency in chronic kidney disease. A single center observational study. Am J Nephrol. 2004;24:503-10.
38. Nykjaer A, Dragun D, Walther D, Vorum H, Jacobsen C, Herz J,et al. An endocytic pathway essential for renal uptake and activation of the steroid 25-(OH) vitamin D3. Cell. 1999;96:507-15.
39. Takahashi H, Shimazawa E, Horiuchi N, Suda T, Yamashita K, Ogata E. An estimation of the parathyroid hormone secretion rate in vitamin D deficient rats. Horm Metab Res. 1978;10:161-7.
40. Naveh-Many T, Marx R, Keshet E, Pike JW, Silver J.. Regulation of 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor gene expression by 1,25-dihydroxyvitamin D3 in the parathyroid in vivo. J Clin Invest. 1990;86:1968-75.
41. Llach F, Massry SG. On the mechanism of secondary hyperparathyroidism in moderate renal insufficiency. J Clin Endocrinol Metab. 1985;61:601-6.
42. Brown AJ, Dusso A, Lopez-Hilker S, Lewis-Finch J, Grooms P, Slatopolsky E. 1,25-(OH)2D receptors are decreased in parathyroid glands from chronically uremic dogs. Kidney Int. 1989;35:19-23.
43. Korkor AB. Reduced binding of 1,25-dihydroxyvitamin D3 in the parathyroid glands of patients with renal failure. N Engl J Med. 1987;316:1573-7.
44. Canaff L, Hendy GN. Human calcium-sensing receptor gene. Vitamin D response elements in promoters P1 and P2 confer transcriptional responsiveness to 1,25-dihydroxyvitamin D. J Biol Chem. 2002;277:30337-50; Epub 2002 May 29.
45. Wilson L, Felsenfeld A, Drezner MK, Llach F. Altered divalent ion metabolism in early renal failure: role of 1,25(OH)2D. Kidney Int. 1985;27:565-73.
46. Silver J, Russell J, Sherwood LM. Regulation by vitamin D metabolites of messenger ribonucleic acid for preproparathyroid hormone in isolated bovine parathyroid cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 1985;82:4270-3.
47. Russell J, Lettieri D, Sherwood LM. Suppression by 1,25(OH)2D3 of transcription of the pre-proparathyroid hormone gene. Endocrinology. 1986;119:2864-6.
48. Kremer R, Bolivar I, Goltzman D, Hendy GN. Influence of calcium and 1,25-dihydroxycholecalciferol on proliferation and proto-oncogene expression in primary cultures of bovine parathyroid cells. Endocrinology 1989;125:935-41.
49. Torres A, Lorenzo V, Hernández D, Rodríguez JC, Concepción MT, Rodríguez AP, et al. Bone disease in predialysis, hemodialysis, and CAPD patients: evidence of a better bone response to PTH. Kidney Int. 1995;47:1434-42.
50. Rodriguez M, Martin-Malo A, Martinez ME, Torres A, Felsenfeld AJ, Llach F. et al. Calcemic response to parathyroid hormone in renal failure: role of phosphorus and its effect on calcitriol. Kidney Int. 1991;40:1055-62.
51. Galceran T, Martin KJ, Morrissey JJ, Slatopolsky E. Role of 1,25-dihydroxyvitamin D on the skeletal resistance to parathyroid hormone. Kidney Int. 1987;32:801-7.
52. Ureña P, Kubrusly M, Mannstadt M, Hruby M, Trinh MM, Silve C, et al. The renal PTH/PTHrP receptor is down-regulated in rats with chronic renal failure. Kidney Int. 1994;45:605-11.
53. Friedman PA. PTH revisited. Kidney Int Suppl. 2004;(91):S13-9.
54. Bover J, Jara A, Trinidad P, Rodriguez M, Felsenfeld AJ. Dynamics of skeletal resistance to parathyroid hormone in the rat: effect of renal failure and dietary phosphorus. Bone. 1999;25:279-85.
55. Berdud I, Martin-Malo A, Almaden Y, Tallon S, Concepcion MT, Torres A, et al. Abnormal calcaemic response to PTH in the uraemic rat without secondary hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transplant. 1996;11:1292-8.
56. Larsson T, Nisbeth U, Ljunggren O, Jüppner H, Jonsson KB. Circulating concentration of FGF-23 increases as renal function declines in patients with chronic kidney disease, but does not change in response to variation in phosphate intake in healthy volunteers. Kidney Int. 2003;64:2272-9.
57. Ritz E, Seidel A, Ramisch H, Szabo A, Bouillon R. Attenuated rise of 1,25 (OH)2 vitamin D3 in response to parathyroid hormone in patients with incipient renal failure. Nephron. 1991;57:314-8.
58. Antoniucci DM, Yamashita T, Portale AA. Dietary phosphorus regulates serumfibroblast growth factor-23 concentrations in healthy men. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:3144-9.
59. Urakawa I, Yamazaki Y, Shimada T, Iijima K, Hasegawa H, Okawa K, et al. Klotho converts canonical FGF receptor into a specific receptor for FGF23. Nature. 2006;444:770-4; Epub 2006 Oct 29.
1. Serviço de Nefrologia, Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ;
2. Disciplina de Nefrologia, Universidade Federal de Sao Paulo, Sao Paulo – SP
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