J. Bras. Nefrol. 2007;29(4 suppl. 4):12-6.
4. Uso de Medicamentos Estimuladores da Eritropoiese
RECOMENDAÇOES
RECOMENDAÇAO 4.1
Os MEEs devem ser considerados para todos os pacientes com DRC que apresentem hemoglobina abaixo de 11g/dL, quando outras causas de anemia foram excluídas e os estoques de ferro estiverem adequados.(Evidência A)
RECOMENDAÇAO 4.1.1
A dose e a freqüência de uso dos MEEs na fase de correçao devem ser determinadas pela hemoglobina inicial do paciente, pela velocidade de aumento da hemoglobina, características clínicas do paciente e classe do medicamento. (Evidência A)
RECOMENDAÇAO 4.1.2
A via preferencial de administraçao de MEEs é a subcutânea, sendo que a via intravenosa favorece por conveniência os pacientes em hemodiálise. (Evidência A)
RECOMENDAÇAO 4.1.3
O incremento mensal da hemoglobina, na fase de correçao, deve ser de 1,0-2,0g/dL; se menor do que 1,0g/dL, aumentar a dose de MEEs em 25% e, se maior que 2,0g/dL, reduzir em 25%-50%. A dose de manutençao e a freqüência de administraçao do MEEs deverao ser ajustadas para manter a hemoglobina na faixa alvo, evitando-se a sua suspensao abrupta. (Evidência C)
RECOMENDAÇAO 4.1.4
A pressao arterial, o acesso vascular e a adequaçao da diálise devem ser atentamente avaliados em pacientes em uso de MEEs, principalmente até que a hemoglobina alvo seja atingida (Evidência B).
RECOMENDAÇAO 4.1.5
A resistência ao uso de MEEs deve ser avaliada quando ocorrer falha em alcançar a concentraçao de hemoglobina alvo com dose semanal de eritropoetina superior a 300UI/kg/semana (aproximadamente 20.000UI/ semana) ou quando houver necessidade de doses cada vez maiores de MEEs para manter a hemoglobina alvo (Evidência B).
JUSTIFICATIVAS
A decisao de uso de MEE para cada paciente deve se basear nos benefícios potenciais deste tratamento (incluindo melhoria na qualidade de vida do paciente, reduçao da morbidade e da mortalidade e reduçao da necessidade de transfusoes de sangue) e em seus riscos conhecidos. Na ausência de outras causas de anemia na DRC (Tabela 1), o uso de medicamentos estimuladores da eritropoiese é essencial no controle da anemia em todos os seus estágios evolutivos, incluindo pacientes mantidos em tratamento dialítico e aqueles transplantados renais1-5.
O uso sistemático dos MEEs e a conseqüente correçao da anemia levam à reduçao da necessidade de transfusoes de sangue, da morbidade cardiovascular e da mortalidade dos pacientes6,7. É descrito aumento da capacidade física e do desempenho sexual, melhoria das funçoes endócrinas e imunes e melhoria da qualidade de vida de portadores de DRC8-11. A garantia de eficácia terapêutica é dada pelo planejamento do tratamento inicial e de manutençao, que inclui a continuidade do fornecimento dos MEEs, na flexibilidade de dispensaçao e de administraçao, na preferência do paciente para com a administraçao (local de aplicaçao, freqüência de doses, armazenamento do medicamento, etc) e na revisao rotineira deste planejamento de acordo com as mudanças de necessidades12,13. Uma possível desvantagem do tratamento com MEEs seria a aceleraçao da progressao da DRC que, contudo, nao foi confirmada em estudos em humanos14,15. Antes do uso de MEE, há necessidade de se assegurar que o paciente tenha estoque de ferro suficiente para alcançar e manter os níveis de hemoglobina planejados16,17.
Os MEEs disponíveis e suas características principais de uso clínico devem ser de conhecimento do prescritor. Nos últimos anos, novos MEEs tornaram-se disponíveis para o uso clínico e as evidências indicam que haja equivalência de eficácia entre eles1,18-21. A primeira geraçao de MEE corresponde à eritropoetina recombinante humana, caracterizada pela eficiência, grande segurança e uma meia-vida curta, sendo administrada por via subcutânea (uma a três vezes/semana) ou intravenosa (duas a três vezes/semana)1. Há cerca de dez anos, disponibilizou-se a darbepoetina, medicamento com maior estabilidade metabólica e meia-vida mais longa que a eritropoetina, permitindo a sua utilizaçao uma a duas vezes/mês18,19. Mais recentemente foi introduzida uma terceira geraçao de MEE, o ativador contínuo de receptor da eritropoetina – CERA (continuous erythropoietin receptor activator), que apresenta meia-vida ainda maior do que às dos MEEs de primeira e segunda geraçao20,21.
A dose inicial de MEE para correçao da anemia depende de vários fatores, principalmente da intensidade da anemia22. Recomenda-se iniciar o tratamento com MEE na dose mínima eficaz, que determine o aumento gradativo da hemoglobina até o nível alvo e, assim, evitase a transfusao sangüínea. A eritropoetina deve ser iniciada na dose de 50-100U/kg/semana, em três aplicaçoes1,2,12. A darbepoetina pode ser administrada por via subcutânea ou intravenosa, na dose de 0,45µg/kg uma vez por semana ou 0,75µg/kg a cada 15 dias12,18,19. A dose inicial recomendada de CERA é de 0,60µg/kg, administrada a cada duas semanas em dose única intravenosa ou subcutânea23,24, (Tabela 2). Durante a fase de correçao, o valor da hemoglobina deve ser monitorado a cada duas a quatro semanas.
Em geral, o objetivo inicial do tratamento com MEE é alcançar uma taxa de aumento mensal da hemoglobina de 1,0-2,0g/dL. O aumento da dose do MEE em 25% deve ser considerado se nao se observar esta resposta terapêutica e a hemoglobina permanecer abaixo de 11g/dL. Uma taxa de aumento mensal da hemoglobina superior a 2g/dL é considerada indesejada e, neste caso, recomenda-se reduzir em 25% a 50% a dose de MEE em uso, mas nao necessariamente interromper a sua administraçao22. Uma vez alcançado o valor alvo de hemoglobina, pode ser necessário fazer ajustes na dose e na freqüência dos MEEs. As evidências mostram que níveis de hemoglobina estáveis podem ser alcançados e mantidos ajustando-se a dose do MEE à resposta da hemoglobina do paciente18,19. Mudanças de dosagem do MEE nao devem ser realizadas em período inferior a um mês18,19. Recomenda-se atençao especial à monitorizaçao dos estoques de ferro, especialmente na fase de elevaçao de hemoglobina.
Um problema que emerge com os esquemas terapêuticos com os MEEs é a manutençao dos níveis alvos de hemoglobina. Estudos observacionais em pacientes hemodialisados têm evidenciado que, durante o tratamento com MEEs, pode ocorrer grande variabilidade dos níveis de hemoglobina intra-pacientes ao longo do tempo e que a amplitude e duraçao das flutuaçoes da hemoglobina em pacientes individuais sao preditores de hospitalizaçao e mortalidade independente dos níveis médios de hemoglobina observados25-28. Por outro lado, observou-se que o tempo de permanência na faixa alvo de hemoglobina durante o primeiro ano de tratamento com epoietinas se correlacionou com menor perda da filtraçao glomerular em pacientes com DRC pré-dialítica29.
A freqüência de uso da eritropoetina em pacientes mantidos em hemodiálise e recebendo este medicamento por via intravenosa deve ser de três vezes por semana na fase de correçao da anemia1,12. Nao há evidências que suportem o uso de eritropoetina intravenosa uma vez por semana. Entretanto, a freqüência de uso de eritropoetina pode ser reduzida para duas vezes por semana por via subcutânea, na fase de manutençao30. Em pacientes com DRC em fase pré-dialítica, naqueles mantidos em diálise peritoneal e em transplantados de rim, a eritropoetina pode ser administrada por via subcutânea, três vezes por semana durante a fase de correçao e uma vez por semana durante a fase de manutençao com eritropoetinas30,31. O tratamento de manutençao com a darbepoetina alfa e com CERA pode ser realizado com administraçoes subcutâneas ou intravenosas (convenientes para os pacientes em hemodiálise) duas vezes por mês18, 32.
A escolha da via de administraçao deve ser discutida entre o médico prescritor e o paciente, levando-se em consideraçao o tipo de tratamento para a DRC em uso, desconforto na administraçao, a freqüência de uso do MEE, a sua eficácia e as preferências do paciente. A maioria dos estudos indica que a via subcutânea é mais eficiente do que a via intravenosa, para a maioria dos pacientes com DRC, devido a suas características farmacodinâmicas16,17,33. Por outro lado, devido ao desconforto que o uso de eritropoetina por via subcutânea traz a alguns pacientes mantidos em hemodiálise, sugere-se o seu uso por via intravenosa.
A eritropoetina distribuída pelo laboratório Jansen-Cilag (Eprexr) nao é recomendada em bula para uso subcutâneo, devido à associaçao com casos de aplasia pura de células vermelhas, ocasionada por anticorpos neutralizantes antieritropoetina34. Em pacientes com DRC em fase pré-diálise, há suficientes argumentos na literatura a favor do uso de eritropoetina por via subcutânea12,15,20. A administraçao de eritropoetina por via intraperitoneal em pacientes mantidos em diálise peritoneal ambulatorial contínua mostrou-se segura, porém de relativa ineficiência35.
As complicaçoes mais comuns relacionadas ao tratamento com os MEEs sao aumento da pressao arterial e a trombose do acesso vascular12,17. Cerca de um quarto dos pacientes em diálise tratados com MEE desenvolvem hipertensao arterial ou necessitam de aumento de medicamentos anti-hipertensivos17. O principal mecanismo de hipertensao arterial induzido pelos MEEs é a vasoconstricçao e recomenda-se o controle prévio da pressao arterial nos pacientes hipertensos, antes de iniciar o tratamento para a anemia. A trombose do acesso vascular para hemodiálise deve-se à melhora da funçao plaquetária decorrente da administraçao dos MEEs36, sendo este risco maior nos pacientes portadores de enxertos sintéticos37,38.
O esquema dialítico nao deve ser alterado em pacientes tratados com os MEEs, visto que nao se evidenciou perda da eficiência de depuraçao do dialisador, aumento de necessidade de anticoagulaçao durante a hemodiálise e maior freqüência de hiperpotassemia com a correçao da anemia17. O uso dos MEEs na gravidez é considerado categoria “C”, ou seja, risco nao pode ser descartado. Contudo, até o momento nao existem estudos em seres humanos que comprovem risco fetal, o que poderia justificar, pelo benefício, o emprego dos MEEs na gravidez 39,40.
A resistência ao uso de MEEs nao é freqüente e quase sempre é relativa e nao absoluta, ou seja, a resposta ao uso do MEE fica abaixo daquela esperada para a dose e o tempo de uso da droga. Define-se como resistência ao uso de MEE a necessidade continuada de uso de doses elevadas de eritropoetina (~300UI/kg/ semana ou >20.000UI/semana) ou de darbepoetina (>1,5µg/kg ou ~100 µg/semana)1. Antes de se firmar o diagnóstico de resistência ao MEE, é necessário descartar outras possíveis causas, como as relatadas na Tabela 1. As causas mais comuns de resistência ao uso de MEE sao a deficiência de ferro, tanto absoluta como funcional, e a inflamaçao40-42. Entretanto, é descrita na literatura uma série de possíveis causas, como as apresentadas na Tabela 3.
REFERENCIAS
1. Eschbach J.W. The anemia of chronic renal failure: Pathophysiology and the effects of recombinant erythropoietin. Kidney Int 1989;35:134-48.
2. The US Recombinant Human Erythropoietin Predialysis Study Group. Double-blind, placebo-controlled study of the therapeutic use of recombinant human erythropoietin for anemia associated with chronic renal failure in predialysis patients. Am J Kidney Dis 1991;18:50-9
3. Bommer J, Kugel M, Schoeppe W et al. Dose-related effects of recombinant human erythropoietin on erythropoiesis. Contr Nephrol 1998;66:85-93
4. Abensur H. Diretrizes de Conduçao da Doença Renal Crônica. Anemia da Doença Renal Crônica. Braz. J. Nephrol. (J. Bras. Nefrol.) 2004;26(Supl 1):26-8.
5. Hayashi T, Suzuki A, Shoji T, Togawa M, Okada N, Tsubakihara Y; Imai E, Hori M. Cardiovascular effect of normalizing the hematocrit level during erythropoietin therapy in predialysis patients with chronic renal failure. Am J Kidney Dis 2000;35:250-6.
6. Robinson BM, Joffe MM, Berns JS, Pisoni RL, Port FK, Feldman HI: Anemia and mortality in hemodialysis patients: Accounting for morbidity and treatment variables updated over time. Kidney Int 2005;68:2323-30.
7. Zhang Y, Thamer M, Stefanik K, Kaufman J, Cotter DJ: Epoetin requirements predict mortality in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2004;44:866-76.
8. Canadian Erythropoietin Study Group. Association between recombinant human erythropoietin and quality of life and exercise capacity of patients receiving hemodialysis. BMJ 1990;300:573-8.
9. Valderrabano F, Jofre R, Lopez-Gomez JM. Quality of life in end-stage renal disease patients. Am J Kidney Dis 2001;38:443-64.
10. Schaffer R.M, Kokot F, Heidland A. Impact of recombinant erythropoietin on sexual function in hemodialysis patients. Contrib Nephrol 1989;76:273-82.
11. Valderrabano F. Anaemia management in chronic kidney disease patients: an overview of current clinical practice. Nephrol Dial Transplant 2002;17[Suppl1]:13-8.
12. K/DOQI clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for anemia in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2006;47:S11-S145.
13. Rice L, Alfrey C.P, Driscoll T, Whitley CE, Hachey DL; Suki W. Neocytolysis contributes to the anemia of renal disease. Am J Kidney Dis 1999;33:59-62.
14. Ritz E, Laville M, Bilous RW, O’Donoghue D, Scherhag A, Burger U, de A.F: Target level for hemoglobin correction in patients with diabetes and CKD: primary results of the Anemia Correction in Diabetes (ACORD) Study. Am J Kidney Dis 2007;49:194-207.
15. MacDougall I.C, Mark, Temple R, KWAN J.T: Is early treatment of anaemia with epoetin-{alpha} beneficial to predialysis chronic kidney disease patients? Results of a multicentre, open-label, prospective, randomized, comparative group trial. Nephrol Dial Transplant 2006;22:784-93.
16. Besarab A, Amin N, Ahsan M et al. Optimization of epoetin therapy with intravenous iron therapy in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2000;11:53-8.
17. National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Anemia of Chronic Kidney Disease: update 2000. Am J Kidney Dis 2001;37:S182-238.
18. Vanrenterghem Y, Bárány P, Mann JF, Kerr PG, Wilson J, Baker NF, Gray S.J. European/Australian NESP 970200 Study Group. Randomized trial of darbepoetin alfa for treatment of renal anemia at a reduced dose frequency compared with rHuEPO in dialysis patients. Kidney Int 2002;62:2167-75.
19. Locatelli F, Canaud B, Giancardy F, Martin-Malo A, Baker N, Wilson J. Treatment of anaemia in dialysis patients with unit dosing of darbepoetin alfa at a reduced dose frequency relative to recombinant human erythropoietin (rHuEpo). Nephrol Dial Transplant 2003;18:362-9.
20. MacDougall I.C. Recent advances in erythropoietic agents in renal anemia. Semin Nephrol 2006;26:313-8.
21. Besarab A, Salifu MO, Lunde NM, Bansal V, Fishbane S, Dougherty FC, Beyer U. Efficacy and Tolerability of Intravenous Continuous Erythropoietin Receptor Activator: A 19-Week, Phase II, Multicenter, Randomized, Open-Label, Dose-Finding Study with a 12-Month Extension Phase in Patients with Chronic Renal Disease. Clin Therap 2007;29:626.
22. Barany P, Clyne N, Hylander B et al. Subcutaneous epoietin beta in renal anemia: an open multicenter dose titration study of pate3ints on continuous peritoneal dialysis. Perit Dial Int 1995;15:54-60.
23. Francisco, AL de, Sulowicz W, Klinger M, et al. Continuous Erythropoietin Receptor Activator (C.E.R.A.) administered at extended administration intervals corrects anaemia in patients with chronic kidney disease on dialysis: A randomised, multicentre, multipledose, phase II study. Int J Clin Pract 2006;60:1687-96.
24. Lacson E, Ofsthun N, Lazarus JM. Effect of variability in anemia management on hemoglobin outcomes in ESRD. Am J Kidney Dis 2003;41:111-24.
25. Fishbane S, Berns JS. Hemoglobin cycling in hemodialysis patients treated with recombinant human erythropoietin. Kidney Int 2005;68:1337-43.
26. Ebben JP, Gilbertson DT, Foley RN, Collins AJ. Hemoglobin levels variability: Associations with comorbidity, intercurrent events, and hospitalizations Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:1205-10.
27. Regidor DL, Kopple JD, Kovesdy CP, Kilpatrick RD, e cols. Association between changes in hemoglobin and administered erythropoeisis-stimulating agent and survival in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2006;17:1181-91.
28. De Nicola L, Conte G, Chiodini P e cols. Stability of target hemoglobin levels during the first year of epoetin treatment in patients with chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:938-46.
29. Provenzano R, Besarab A, MacDougall, I.C. et al. The continuous erythropoietin receptor activator (C.E.R.A.) corrects anemia at extended administration intervals in patients with chronic kidney disease not on dialysis: Results of a phase II study. Clin Nephrol 2007;67:306-17.
30. Brahm M. Subcutaneous treatment with recombinant human erythropoietin. The influence of injection frequency and skinfold thickness. Scand J Urol Nephrol 1999;33:192-6.
31. Locatelli F, Baldamus CA, Villa G, Ganea A, Maryin A.L.M de. Once-weekly compared with three-times-weekly subcutaneous epoietin beta: results from a randomized, multicenter, therapeutic-equivalence study. Am J Kidney Dis 2002;40:119-25.
32. Locatelli F, Olivares J, Walker R et al. Novel erythropoiesis stimulating protein for treatment of anemia in chronic renal insufficiency. Kidney Int 2001;60:741-7.
33. Albitar S, Meulders Q, Hammoud H et al. Subcutaneous versus intravenous administration of erythropoietin improves its efficiency for the treatment of anaemia in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 1995;10(Suppl.6):40-3.
34. Gershon S.K, Luksenburg H, Coté T.R, Braun M.M. Pure redcell aplasia and recombinant erythropoietin. N Engl J Med 2002;346:1584-6.
35. Reddingius RE, Schroder CH, Koster A.M, Monnens LAH: Pharmacokinetics of recombinant human erythropoietin in children treated with continuous ambulatory peritoneal dialysis. Eur J Pediatr 1994;153:850-4.
36. Borawski J, Rydzewski A, Mazerska M et al. Inverse relationship between haemoglobin and ristocetin-induced platelet aggregation in haemodialysis patients under erythropoietin therapy. Nephrol Dial Transplant 1996;11:2444-8.
37. Roth DA, Ciampaglia SK, Benjamin J. Effects of hemoglobin and erythropoietin dosage on prosthetic arteriovenous access graft survival. J Am Soc Nephrol 1997;8:170A.
38. Churchill DN, Muirhead N, Goldstein M et al. Probability of thrombosis of vascular access among hemodialysis patients treated with recombinant human erythropoietin. J Am Soc Nephrol 1994;4:1809-13.
39. Hou S. Pregnancy in dialysis patients: where do we go from here? Semin Dial 2003;16:376-8.
40. Ghosh A, Ayers KJ. Darbepoetin alfa for treatment of anaemia in a case of chronic renal failure during pregnancy. Clin Exp Obstet Gynecol 2007;34:193-4.
41. Horl WH, Jacobs C, MacDougall IC et al. European best practice guidelines: inadequate response to epoietin. Nephrol Dial Transplant 2000;15[Suppl4]:43-50.
42. MacDougall I.C, Cooper A. The inflammatory response and epoietin sensitivity. Nephrol Dial Transplant 2002;17[Suppl1]:53-548-529.
43. Richardson, D. Clinical factors influencing sensitivity and response to epoietin. Nephrol Dial Transplant 2002;17 {Suppl 1]:53-9.
5.056