J. Bras. Nefrol. 2002;24(1 suppl. 1):1-4.

Ciclosporina microemulsão (oral) genérica brasileira

Hugo Abensur

The Brazilian generic (oral) microemulsion cyclosporine

 

Resumo:

Este suplemento tem como objetivo mostrar à comunidade nefrológica brasileira que a ciclosporina microemulsao (Sigmasporin Microral®) cumpriu as formalidades legais (Lei 9.787/99) para ser considerada medicamento genérico e também relatar algumas pesquisas laboratoriais e clínicas realizadas com ela no país.

Descritores: Ciclosporina. Microemulsao. Genérico.

Abstract:

This supplement is to present to the Brazilian nephrology society that the microemulsion cyclosporine (Sigmasporin Microral®) has met the legal regulations (Law 9.787/99) for generic drugs. Laboratory and clinical research data on the drug in Brazil are also reported.

Descriptors: Cyclosporine. Microemulsion. Generic.

 

INTRODUÇAO

Importância da ciclosporina

A ciclosporina é um undecapeptídeo, ou seja, apresenta 11 aminoácidos. Tem uma estrutura química cíclica, sendo uma molécula hidrofóbica, tendo melhor biodisponibilidade quando apresentada na forma de microemulsao.1

A ciclosporina liga-se especificamente a uma imunofilina, chamada ciclofilina, na regiao do citoplasma dos linfócitos e, esse complexo – ciclosporina-ciclofilina – liga-se à calcineurina, inibindo sua açao. A calcineurina é uma fosfatase que desfosforila certas proteínas reguladoras nucleares. A inibiçao da calcineurina prejudica a expressao de genes relacionados à produçao de diversas citocinas que promovem a ativaçao do linfócito T. O bloqueio da produçao de interleucina-2 parece ser o mais importante, mas ocorre também diminuiçao da produçao de interleucina-4, gama-interferon e fator de necrose tumoral.2

A ciclosporina trouxe grande benefício para a transplantaçao, conseguindo aumentar em 50% a sobrevida do enxerto para cerca de 80% a 90% no primeiro ano de transplante.3 Porém, os custos dos medicamentos imunossupressores sao elevados. No primeiro ano de transplante, o custo da imunossupressao corresponde a 15% a 20% do valor total do procedimento. Nos anos subseqüentes, ele passa a representar 90% do total gasto com o paciente transplantado.4

Entao, ao reduzir os preços dos agentes imunossupressores, será possível diminuir significativamente o custo do transplante e ampliar o benefício da transplantaçao para outros pacientes.

Essa nao é uma preocupaçao exclusiva de países de terceiro mundo, mas também de países de primeiro mundo. Nos Estados Unidos, existem estudos que mostram que, no esquema de imunossupressao que utiliza ciclosporina e ácido micofenólico, o custo anual do transplante é cerca de US$ 8.300,00 e, com a utilizaçao de genéricos, poderia ser reduzido para US$ 6.400,00.5

Ciclosporina microemulsao genérico

No Brasil, a Sigma Pharma passou a produzir o ciclosporina microemulsao genérico, que é uma for mulaçao inteiramente semelhante ao agente de referência (Neoral®, Novartis), apresentando o mesmo princípio ativo (ciclosporina A ) , as mesmas formulaçoes (microemulsao), as mesmas concentraçoes e as mesmas formas farmacêuticas (cápsulas moles e soluçao oral).

Matéria-prima e tamanho das partículas

A matéria-prima dessa ciclosporina é produzida pela Poli Industria Chimica SpA de Milao, Itália. O drug master file dessa droga e a fábrica da matéria-prima sao registrados pelo Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos e pela Agência Regulatória da Comunidade Européia, por meio de seu European Directorate for Quality of Medicines.

Foi demonstrado, por método de difusao dinâmica de luz, que os tamanhos das micelas da microemulsao obtida com ciclosporina microemulsao genérico e com a droga de referência (Neoral®, Novartis) sao idênticos (Tabela 1).5

Equivalência farmacêutica

A medicaçao recebeu também o certificado de equivalência farmacêutica emitido pela Universidade de Sao Paulo, Brasil, pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas, pelo Confar (Laboratório de Controle de Qualidade da Faculdade de Ciências Farmacêuticas), evidenciando que o peso médio das cápsulas de 100 mg, bem como o tempo de dissoluçao das mesmas, sao semelhantes ao agente de referência. A identificaçao por cromatografia líquida de alta pressao (HPLC) demonstrou a presença de ciclosporina, a identificaçao por cromatografia de camada delgada (TLC) constatou a presença de ciclosporina, e o doseamento por HPLC também demonstrou valores dentro da faixa esperada.

Bioequivalência

A bioequivalência foi comprovada por Gilberto De Nucci da Unidade Analítica Cartésius do Departamento de Farmacologia do Instituto de Biociências da Universidade de Sao Paulo, Brasil, uma instituiçao credenciada para conferir esse tipo de certificado pela nova lei dos medicamentos genéricos.

MÉTODOS

Foi realizado estudo de bioequivalência populacional clássico, envolvendo 24 voluntários sadios, que receberam uma dose de 100 mg de ciclosporina microemulsao genérico e da droga de referência. Num estudo cruzado de duas fases, utilizaram-se amostras de sangue colhidas em intervalos pré-determinados durante 12 horas após a ingestao do medicamento. As dosagens de ciclosporina neste estudo foram efetuadas em paralelo por dois métodos: radioimuno ensaio (RIA) e fluorescência polarizada (FPIA). Foram determinadas as concentraçoes máximas (Cmax), a área abaixo da curva baseada no último ponto (AUClast) e a área abaixo da curva tendendo ao infinito com a correçao pelo slope de decaimento da curva de concentraçao no sangue da substância (AUCinf).

RESULTADOS

Os resultados obtidos foram que a razao entre a ciclosporina microemulsao genérico e o medicamento de referência foi próxima à unidade (numerador e denominador foram praticamente iguais), tanto para a Cmax, como para a AUClast e AUCinf, sendo que esses valores situaram-se dentro da área de intervalo de confiança de 90%, demonstrando a bioequivalência do produto (Tabela 2).

A bioequivalência também foi comprovada na Europa, em estudo realizado na Universidade de Catânia (Itália) e Bucareste (Romênia)7 com o mesmo desenho em 24 voluntários sadios, sendo que a dosagem da ciclosporina foi realizada pela HPLC. As AUCs, Cmax e Tmax (tempo quando ocorreu o Cmax) da ciclosporina microemulsao genérico e do agente de referência foram sobreponíveis (Tabela 3).

Equivalência clínica

Foi realizado também um estudo de equivalência clínica.8 Trata-se de um estudo realizado nas Universidades de Milao e Bucareste com 18 pacientes transplantados renais estáveis em uso de ciclosporina havia pelo menos doze meses. Foi um estudo cruzado e randomizado (aleatório), utilizando ciclosporina microemulsao genérico e a substância de referência. Os pacientes receberam uma das preparaçoes durante quatro semanas e outra durante quatro semanas. No último dia de cada período, foram realizadas as coletas de sangue para a dosagem de ciclosporina por fluorescência polarizada, obtendo duas curvas de concentraçao versus tempo por paciente. Dessa forma, foram analisadas comparativamente 36 curvas por medicamento.

Verificou-se mais uma vez a semelhança dos resultados da AUCs, Cmax e Tmax de ambas as preparaçoes (Tabelas 4 e 5).

DISCUSSAO

A introduçao dos genéricos no Brasil é uma alternativa para o acesso racional a medicamentos e tratamentos nos setores públicos e privados, mas ao mesmo tempo o Governo Federal deve garantir a qualidade desses medicamentos. Segundo a Lei 9.787/99, conhecida como a Lei dos Genéricos, medicamento genérico é similar a um produto de referência ou inovador, que se pretende ser intercambiável com este. A bioequivalência consiste na demonstraçao da equivalência farmacêutica entre produtos apresentados sob a mesma forma farmacêutica, contendo idêntica composiçao qualitativa e quantitativa de princípio(s) ativo(s), e que tenham comprovável biodisponibilidade quando estudados sob um mesmo desenho experimental. A biodisponibilidade indica a velocidade e a extensao de absorçao de um princípio ativo em uma forma de dosagem a partir da curva concentraçao versus tempo na circulaçao sistêmica ou sua excreçao na urina. Desse modo, um medicamento cujos testes de equivalência farmacêutica e bioequivalência sejam realizados em centros devidamente autorizados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) obterá o registro de medicamento genérico.

CONCLUSAO

A ciclosporina microemulsao (Sigmasporin Microoral®, Sigma Pharma) reuniu as condiçoes necessárias para ser considerada medicamento genérico da ciclosporina microemulsao.

REFERENCIAS

1. Kahan BD. Cyclosporine. N Eng J Med 1989;321:1725-38.

2. Shevach EM. The effects of cyclosporin A on the imune system. Ann Ver Immunol 1985;397-423.

3. Bierer BE. Advances in therapeutic immunosuppression: biology, molecular actions, and clinical implications. Curr Opin Hematol 1993;10:149-59.

4. Alloway RR. Generic immunosuppressant use in solid organ transplantatation. Transplant Proc 1999;31(Suppl3):2S-5S.

5. First MR, Alloway RR, Fisher RA, Pan SH, Lopez R, Renlud D, et al. Generic drug substitution in transplantation: examples from the epic of cyclosporine development. 2000;29(5):260-6.

6. Degiorgio V, Piazza R, Oliani C. Characterization of microemulsions: a dynamic light scattering investigation of cyclosporine-A preparations. Acta Technol Leg Med 1998;9(3):133-40.

7. Tanasescu C, Serbanescu A, Spadaro A, Jen LH, Oliani C. Comparison of two microemulsion of cyclosporine A in healthy volunteers. Eur Rev Med Pharmacol Sci 1999;3:5-9.

8. Sinescu I, Foschi D, Lopes HV, Jen LH, Oliani C. New cyclosporine microemulsion randomized, cross-over bioequivalence steady-state study in renal transplanted patients. Eur Rev Med Pharmacol Sci 1999;3:1-8.

Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de Sao Paulo (USP), Sao Paulo, SP, Brasil.

Endereço para correspondência:
Hugo Abensur
Av. Macuco, 58, apto. 11
04523-000 Sao Paulo, SP Brasil
E-mail: sabensur@usp.br

Aceito em 24/8/2001. Aprovado em 29/1/2002.
Conflito de interesses: Ajuda de custo da Sigma Pharma para participaçao em eventos de nefrologia.

Ciclosporina microemulsão (oral) genérica brasileira

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