Open Access Peer-Reviewed
Sem Seção

Comparação farmacocinética entre apresentações de ciclosporina A microemulsão em transplantados cardíacos

Pharmacokinetic comparison between cyclosporine A microemulsion formulations in heart transplant patients

Ricardo Manrique; Hélio M Magalhães; Jarbas Dinhuysen; Edileide Correia; Marco A da Silva; Hui T Lin-Wang; Marcos Vasconcellos; Juan AC Mejia; João D de Souza Neto; Eliete Carvalho

Resumo:

Objetivo: O presente trabalho tem como finalidade analisar os princípios da equivalência terapêutica e da conversibilidade de dois preparados farmacêuticos com ciclosporina microemulsão: o produto referência e a ciclosporina microemulsão genérica. Métodos: Estudo multicêntrico, randomizado, com 25 transplantados cardíacos com evolução maior de um ano e com terapia imunossupressora estável. O protocolo escolhido foi o X latino. Segundo esse protocolo, cada paciente é seu próprio controle, e, durante a execução da pesquisa, realiza-se o cruzamento da medicação testada. Após assinatura de consentimento informado e avaliação clínico-laboratorial inicial, os paciente são randomizados para iniciar com ciclosporina padrão ou com ciclosporina genérica. A cada 15 dias, os pacientes realizam novos controles clínico e laboratorial e trocam de medicamentos. No total, são dois períodos de observação com duas rodadas de troca em cada. Resultados: Os parâmetros farmacocinéticos dos dois produtos, a ciclosporinemia e a área sob a curva não mostraram diferenças estatisticamente significativas.



O efeito clínico e os efeitos colaterais foram semelhantes no período de observação. Conclusões: Os resultados confirmam a total conversibilidade entre a ciclosporina microemulsão padrão e a genérica.

Descritores: Ciclosporina microemulsão. Farmacocinética. Ciclosporina microemulsão referência. Ciclosporina microemulsão genérica. Conversibilidade.

Abstract:

Objectives: This study aims to test the therapeutic equivalence and convertibility of two cyclosporine microemulsion formulations: reference preparation vs. generic microemulsion cyclosporine. Methods: A multicentric randomized study was carried out among 25 heart transplant patients with at least a year of progression and under steady immunosuppressive therapy. The study protocol selected was the X Latin, where each patient is his/her own control and includes the crossover of the study formulations among them. After signing the informed consent form, patients underwent through a series of laboratory and clinical examinations. After randomization, the patients were assigned to receive either the reference formulation or generic cyclosporine. Every 15 days, in a total of four rounds, patients were submitted to laboratory tests, clinical evaluation and crossover of cyclosporine formulations. As a whole, there were two observation periods with two crossover series per period. Results: The pharmacokinetic parameters of the two formulations show no statistically significant differences.



In addition, clinical and side effects were very similar. Conclusions: These results confirm the full convertibility between reference and generic microemulsion cyclosporines

Descriptors: Cyclosporine microemulsion. Pharmacokinetic. Reference microemulsion cyclosporine. Generic microemulsion cyclosporine. Convertibility.

INTRODUÇÃO

No início da terapia imunossupressora, foram utilizados produtos cuja indicação primária era a terapia antimitótica. Devido ao pobre efeito imunossupressor, eram necessárias doses muito próximas das tóxicas, que produziam graves efeitos colaterais. Entretanto, o uso de corticosteróides em doses elevadas por períodos prolongados tinha conseqüências metabólicas desastrosas, como osteoporose, diabetes, hipertensão, hirsutismo e aspecto cushingóide.

A ciclosporina A mudou a história natural dos transplantes de órgãos. Essa substância foi o primeiro imunossupressor primário e permitiu a prescrição de uma terapia tríplice com doses moderadas dos três medicamentos; infelizmente, ela não é isenta de efeitos colaterais importantes, sendo a nefrotoxicidade um dos mais notórios.

A comparação farmacocinética de medicamentos e de suas respectivas bioequivalências não certifica que eles sejam equivalentes terapêuticos. As razões são: estudos farmacocinéticos são realizados em voluntários normais em uma única tomada e avaliam dados de concentração geralmente sangüínea, sendo que o efeito dessas drogas depende de seu nível intracelular; e a dose de teste na farmacologia é definida considerando um único parâmetro, geralmente peso do voluntário ou dose fixa. Na avaliação terapêutica da ciclosporina, a dose inicialmente é calculada pelo peso, mas corrigida pela ciclosporinemia; em outras palavras, é individualizada.

No presente estudo, avaliou-se o conceito de conversibilidade expresso por Benet em 1995,1 que caracteriza a possibilidade de conversão direta de um a outro produto sem perda de qualidade terapêutica nem aumento no risco de paraefeitos. Esse pesquisador expressa que essa avaliação só pode ser realizada com um grupo de pacientes tratado com a droga de marca por um período, sendo esta logo trocada pelo genérico; o protocolo deve prever dois períodos de troca. Os controles clínicos e laboratoriais são realizados entre as trocas, com especial atenção à dosagem de ciclosporina no sangue.2

O objetivo do presente estudo foi comparar a equivalência terapêutica (equivalência no efeito imunossupressor, assim como efeitos indesejáveis com ambas as preparações), em relação ao moderno conceito de conversibilidade, de dois preparados farmacêuticos com ciclosporina microemulsão em um grupo de pacientes transplantados cardíacos.


CASUÍSTICA E MÉTODOS

O estudo é randomizado, cruzado, aberto, comparando efeito terapêutico, curvas de absorção e paraefeitos de duas formas de ciclosporina A microemulsão em cápsulas moles atualmente no mercado, administradas nas doses habituais dos pacientes. O produto genérico utilizado foi Sigmasporin Microoral® (Nature's Plus Farmacêutica Ltda/Sigma Pharma, Brasil), e o de referência foi Sandimmun Neoral® (Laboratório Novartis Biociência AS, Brasil). Considera-se importante salientar essa diferença em relação a estudos farmacológicos nos quais os voluntários recebem uma dose fixa. Na clínica, a dose é calculada pelo peso do paciente e corrigida pelos níveis sangüíneos. Essa condição se expressa na avaliação estatística como uma média dentro da faixa terapêutica e um menor desvio-padrão na avaliação da ciclosporinemia de vale.

Foram incluídos pacientes com evolução pós-transplante mínima de um ano, com terapia estável e prévia assinatura do termo de consentimento informado para participar do estudo. Os critérios de inclusão foram pacientes transplantados cardíacos com, pelo menos, 12 meses de evolução e terapia, estáveis clinicamente, com idade entre 18 e 60 anos, psiquicamente aptos para entender o protocolo de estudo e cooperar voluntariamente para atingir os objetivos do mesmo e com função renal estável com níveis séricos de creatinina menores que 2,5 mg/dL e níveis sangüíneos de ciclosporina na faixa entre 90 ng/mL e 300 ng/mL. Os critérios de exclusão observados foram pacientes em uso de medicamentos que alterassem a vida média da ciclosporina e a ciclosporinemia ou induzissem repercussões tóxicas; outros medicamentos em uso deviam ter sua dose de administração estável durante o período de observação. Foram excluídos, na seleção, mulheres grávidas e pacientes com patologias concomitantes, como diabetes mellitus descondensado e severo, alteração hepática grave, hepatite crônica, HIV ou câncer, e com história de abuso de álcool e tabaco.

Os paciente que preencheram os requerimentos do protocolo receberam esclarecimentos orais e por escrito sobre os fins e riscos desta pesquisa. Os voluntários que concordaram assinaram a ata de consentimento.

O cronograma do estudo foi:

  • primeiro dia: avaliação clínica e laboratorial - os pacientes fizeram uso de ciclosporina A em microemulsão na dose habitual que vinham utilizando. Ciclosporina genérica ou Sandimmun Neoral foram escolhidos aleatoriamente, por sorteio, para iniciar o estudo e foram administrados por 15 dias;
  • 16º dia: avaliação clínica e laboratorial - o segundo período se iniciou no 16º até o 30º dia com a primeira troca de medicamento, passando-se a usar o medicamento não sorteado;
  • 31º dia: avaliação clínica e laboratorial - o terceiro período se iniciou do 31º ao 45º dia, com a segunda inversão;
  • 46º dia: avaliação clínica e laboratorial - a quarta etapa foi entre o 46º e o 60º dia, com uma terceira mudança;
  • 61e dia: avaliação clínica e laboratorial.


  • O controle laboratorial foi realizado no primeiro, no 16º , no 31º , no 46º e no 61º dias com jejum de 12 horas, e constou de hemograma, glicemia, colesterol total, LDL colesterol, HDL colesterol, triglicerídeos, TGO, TGP, DHL, bilirrubina total, direta, indireta, creatinina, uréia, sódio, potássio e urina tipo I. A ciclosporinemia foi analisada nos tempos Hora 0, Hora 1, Hora 3, seguindo a proposta de Gasparini et al3 de utilizar esses três pontos para calcular o perfil cinético abreviado da área sob a curva, que permite monitorar a terapia com ciclosporina com uma correlação de 90% em relação ao procedimento clássico. O controle clínico foi realizado nas mesmas datas que o controle laboratorial.

    Avaliação estatística

    Utilizaram-se pacotes estatísticos computadorizados para o cálculo de t-Student e o teste F de Fisher. Para cálculo da área sob a curva (AUC), utilizou-se o método abreviado de três pontos proposto por Gasparini et al3 usando a fórmula: AUC = 5,189 x ([hora 0] + 1,267 x [hora 1] + 4,150 x [hora 3]) + 135,079. Consideram-se críticos um alfa igual a 0,025 e um valor beta de 5%.


    RESULTADOS

    Foram estudados, segundo o protocolo, 25 pacientes, 18 do sexo masculino e 7 do feminino, com média etária de 46,5±8,1 anos. O tempo médio pós-transplante foi de 1,6±1,1 ano. Os resultados da ciclosporinemia estão apresentados na Tabela I. As variações no desviopadrão seguem as características de uma droga de absorção individual, e um tanto errática, amenizada pela apresentação em microemulsão; a variância oscila entre 19,07% e 69,83%. Os níveis de ciclosporinemia variam de 98 ng/ml, antes da medicação, a 1.940 ng/ml, na terceira hora após a administração da droga. A avaliação estatística foi realizada pelo t-Student, e, em todos os casos, o resultado mostrou que as diferenças não são estatisticamente significativas (Tabela 2).






    Procurando analisar todas as possibilidades, realizaram-se os cruzamentos, com ajuda do teste exato de Fisher, entre as determinações do Sandimmun Neoral e a ciclosporina genérica. Na Tabela 3, mostram-se esses resultados, estatisticamente não significativos quando comparados.




    Cruzando os braços do X da primeira série com Sandimmun Neoral contra a segunda da ciclosporina genérica e vice-versa, observa-se que os resultados também não são estatisticamente significativos (Tabela 4).




    Em relação aos efeitos colaterais, nenhum voluntário precisou quebrar o estudo por causa de efeitos indesejáveis, sejam do ponto de vista da função renal, hepático ou hematológico. Na Tabela 5, encontram-se a média e o desvio-padrão dos indicadores de função renal; a avaliação estatística também não é significativa.




    Usando a metodologia proposta por Gasparini, calculou-se a área sob a curva (Tabela 6). A Tabela 7 mostra que os valores de p da comparação das áreas sob a curva não mostraram diferenças estatisticamente significantes.






    DISCUSSÃO

    No presente trabalho, realizou-se estudo randomizado, cego para o laboratório, comparativo clínico e laboratorial. Entre outros aspectos, avaliaramse os níveis sangüíneos de ciclosporina antes e após a medicação imunossupressora. Foram estudados 25 pacientes transplantados cardíacos com mais de um ano de cirurgia e com terapia imunossupressora tríplice estável. Nesses voluntários, foram administradas, em períodos de 15 dias alternados, ciclosporina microemulsão padrão e ciclosporina genérica em doses individualizadas e utilizadas em suas respectivas rotinas diárias. Essa equalização de dose por paciente causa algumas modificações no comportamento estatístico dos resultados: sem dúvida, concentra os valores numa determinada janela e diminui o desvio-padrão. Igualmente, os valores intermediários podem ser maiores no intuito de atingir o nível terapêutico, e essas variantes se espelham no cálculo da área sob a curva.

    O estudo foi desenhado para observar, em períodos curtos de 15 dias, a resposta clínica e laboratorial a uma única mudança na ciclosporina, seja de marca ou a genérica brasileira. Foram escolhidos pacientes com terapia estável pelo motivo de existir uma única variável: a origem da ciclosporina em microemulsão. Os períodos de 15 dias são suficientes para definir a "conversibilidade" entre essas drogas. Entretanto, períodos maiores podem ser influenciados por intercorrências que podem variar os resultados. O procedimento do X latino foi escolhido porque permite que cada paciente seja seu próprio controle, condição fundamental para drogas de complexa farmacocinética como a ciclosporina. A coleta de sangue foi programada para satisfazer os requerimentos da fórmula de Gasparini para o cálculo resumido da área sob a curva.

    Os resultados da ciclosporinemia estão na Tabela 1, e a avaliação estatística, nas Tabelas 2, 3 e 4. A análise da média e o desvio-padrão nesses pacientes com terapia estável e mais de 12 meses de evolução permitem identificar uma intenção terapêutica com uma janela de ciclosporinemia, e a dose de ciclosporina reflete a intensidade de absorção, metabolismo e excreção. Essas variáveis se expressam no nível da ciclosporinemia e permitem corrigir a dose/dia para atingir um valor dentro da faixa ideal. Esse fato explica por que o desvio-padrão da ciclosporinemia inicial é relativamente pequeno. Para esse resultado, também contribuem os critérios de exclusão que consideraram como inelegíveis pacientes com problemas de absorção, seja por defeito ou por excesso. A razão dessa condição é encontrar uma coorte representativa da população transplantada, e não a exceção. Mesmo assim, nenhum transplantado foi recusado por não satisfazer essa condição.

    Para a avaliação estatística, utilizaram-se dois procedimentos para pequenas amostras: o t-Student, método paramétrico, e o teste exato de Fisher, não-paramétrico. Como significativo, foi considerado um lâ igual ou menor que 0,05. As comparações foram realizadas entre droga de marca e genérico no período um e no período dois. Tanto com o t-Student como com F de Ficher, as diferenças não foram significativas; aliás, ficaram longe de tal comportamento. O cálculo de área sob a curva mostra algumas características diferenciais em relação aos cálculos farmacológicos. A dose fixa geralmente para a avaliação farmacológica é variável e individualizada no estudo com pacientes dependendo do peso e, fundamentalmente, do controle laboratorial, seja no procedimento rotineiro da determinação dos níveis de vale ou na forma moderna de cálculo do perfil cinético abreviado da área sob a curva.3 Os valores absolutos de área sob a curva são maiores que nos estudos farmacológicos devido ao valor inicial que, no estudo de bioequivalência, é zero; na avaliação da equivalência terapêutica, é um valor positivo; e, no presente estudo, entre 90 e 300. A comparação da área sob a curva também não foi significativa, seja no primeiro ou no segundo período.

    Os controles clínicos não indicaram qualquer comportamento de rejeição, resultado que confirma os achados da ciclosporinemia. Os diversos exames hematológicos, bioquímicos, de função renal, marcadores hepáticos, de metabolismo ósseo etc. também não foram diferentes entre si, demonstrando que, em relação a controles e laboratório, não existem diferenças entre produto de marca e genérico.

    Considera-se que esse espaço também permite uma ampla discussão sobre as características da matéria-prima do produto de marca e do genérico, informação que permite compreender melhor o porquê desses resultados. Estudos colaborativos de biodisponibilidade confirmaram esses resultados e tornaram esta pesquisa eticamente sustentável.1-5 A bioequivalência farmacológica é definida como a velocidade e a intensidade de absorção do princípio ativo ou da fração ativa de um preparado farmacêutico. Essa é a condição fundamental na caracterização de genéricos. Essa importante relação foi estudada e publicada por Ionel Sinescu4 e Spadaro5 assim como por Tanacescu6 e Foschi.7 Nas conclusões finais, os referidos pesquisadores afirmam que os dois produtos são bioequivalentes. Resultados de análise realizada pela Universidade da São Paulo, Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Departamento de Farmácia (Confar), mostraram equivalência farmacêutica dos produtos ciclosporina-padrão e genérica.* O estudo realizado com voluntários brasileiros elimina as críticas sobre diferenças demográficas dos trabalhos com população estrangeira com características farmacogenômicas diferentes, e, por tanto, os resultados não seriam transferíveis à população brasileira.8

    Esta documentação nos permite considerar seguro, do ponto de vista farmacológico, o uso da ciclosporina genérica. A finalidade prática deste estudo é confirmar laboratorialmente esse fator-segurança no transplante. O desenho de pesquisa do X latino utilizado pelo presente estudo tem como característica que cada paciente é seu próprio controle. Esse critério é da maior importância em pesquisa de drogas com absorção errática, especialmente quando o universo a estudar é de número limitado, seja pela condição clínica em estudo ou pelas exigências dos critérios de inclusão. Os resultados demonstram absorção equivalente e níveis sangüíneos semelhantes com ambas as drogas, assim como ausência de efeitos colaterais.

    Em resumo, este estudo confirma e reafirma a conversibilidade entre ambos produtos. A conversão pode ser realizada de forma rápida, sem período de adaptação entre ciclosporina genérica e ciclosporina- padrão, sublinhando a ausência de risco para os pacientes.


    REFERÊNCIAS

    1. Benet LZ, Goyan JE. Bioequivalence and narrow therapeutic index drugs. Pharmacotherapy 1995;15:433-40.

    2. Bennett WM and Olyaei AJ - Pharmacoeconomics of immunosupressive agents in renal transplant recipients. Transplantation Proc 1999;21(Suppl3A):6S.

    3. Gasparini F, Perico N, Signorini O, Caruso R, Remuzzi G. Abbreviated Kinetic Profiles in area-under-the-curve monitoring of cyclosporine therapy. Kidney Int 1998;54:2146-50.

    4. Tanasescu C, Serbanescu A, Spadaro A, Jen LH, Olani C. Comparison of two microemulsion of cyclosporine A in healthy volunteers. Eu Rev Med Pharmacol Sci 1999;3:5-9.

    5. Spadaro A, Ferreira AF, Tanascescu C, Serbanescu A, Lopes HV. Comparação de duas preparações de ciclosporina A em microemulsão em voluntários sadios. Rev Bras Med 1999;56:1058-61.

    6. Sinescu I, Vasconcellos Lopes H, Foschi D, Jen LH, Oliani C. New ciclosporine microemulsion randomized, crossover bioequivalence steady-state study in renal transplanted patients. Eu Rev Med Pharmacol Sci 1999;3:11-18.

    7. Foschi D, Ferreira AF, Oliani C, Sinescu I, Lopes HV. Estudo de bioquivalência, aleatório e cruzado, no estado de equilíbrio, de uma ciclosporina similar em microemulsão em transplantados renais. Rev Bras Med 1999;56:1062-7.

    8. De Nucci G. Resumo do Estudo GDN-15/00, intitulado Cyclosporin Bioequivalence Study.










    1. Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia. São Paulo, SP, Brasil.
    2. Hospital de Messejana. Fortaleza, CE, Brasil.

    Endereço para correspondência:
    Laboratório de Pesquisa - Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia
    Rua Dr. Dante Pazzanese, 500
    04012-160 São Paulo, SP Brasil
    Tel.: (0xx11) 5085-4095 Fax (0xx11) 3889-8248
    E-mail: ricardomanrique@netscape.net

    Recebido em 14/12/2001.
    Aceito em 4/2/2002.
    Fonte de financiamento e conflito de interesses inexistentes.


    © 2018 All rights reserved