J. Bras. Nefrol. 2002;24(1 suppl. 1):26-32.

Comparação farmacocinética entre apresentações de ciclosporina A microemulsão em transplantados cardíacos

Ricardo Manrique, Hélio M Magalhães, Jarbas Dinhuysen, Edileide Correia, Marco A da Silva, Hui T Lin-Wang, Marcos Vasconcellos, Juan AC Mejia, João D de Souza Neto, Eliete Carvalho

Pharmacokinetic comparison between cyclosporine A microemulsion formulations in heart transplant patients

 

Resumo:

Objetivo: O presente trabalho tem como finalidade analisar os princípios da equivalência terapêutica e da conversibilidade de dois preparados farmacêuticos com ciclosporina microemulsao: o produto referência e a ciclosporina microemulsao genérica. Métodos: Estudo multicêntrico, randomizado, com 25 transplantados cardíacos com evoluçao maior de um ano e com terapia imunossupressora estável. O protocolo escolhido foi o X latino. Segundo esse protocolo, cada paciente é seu próprio controle, e, durante a execuçao da pesquisa, realiza-se o cruzamento da medicaçao testada. Após assinatura de consentimento informado e avaliaçao clínico-laboratorial inicial, os paciente sao randomizados para iniciar com ciclosporina padrao ou com ciclosporina genérica. A cada 15 dias, os pacientes realizam novos controles clínico e laboratorial e trocam de medicamentos. No total, sao dois períodos de observaçao com duas rodadas de troca em cada. Resultados: Os parâmetros farmacocinéticos dos dois produtos, a ciclosporinemia e a área sob a curva nao mostraram diferenças estatisticamente significativas.

O efeito clínico e os efeitos colaterais foram semelhantes no período de observaçao. Conclusoes: Os resultados confirmam a total conversibilidade entre a ciclosporina microemulsao padrao e a genérica.

Descritores: Ciclosporina microemulsao. Farmacocinética. Ciclosporina microemulsao referência. Ciclosporina microemulsao genérica. Conversibilidade.

Abstract:

Objectives: This study aims to test the therapeutic equivalence and convertibility of two cyclosporine microemulsion formulations: reference preparation vs. generic microemulsion cyclosporine. Methods: A multicentric randomized study was carried out among 25 heart transplant patients with at least a year of progression and under steady immunosuppressive therapy. The study protocol selected was the X Latin, where each patient is his/her own control and includes the crossover of the study formulations among them. After signing the informed consent form, patients underwent through a series of laboratory and clinical examinations. After randomization, the patients were assigned to receive either the reference formulation or generic cyclosporine. Every 15 days, in a total of four rounds, patients were submitted to laboratory tests, clinical evaluation and crossover of cyclosporine formulations. As a whole, there were two observation periods with two crossover series per period. Results: The pharmacokinetic parameters of the two formulations show no statistically significant differences.

In addition, clinical and side effects were very similar. Conclusions: These results confirm the full convertibility between reference and generic microemulsion cyclosporines

Descriptors: Cyclosporine microemulsion. Pharmacokinetic. Reference microemulsion cyclosporine. Generic microemulsion cyclosporine. Convertibility.

 

INTRODUÇAO

No início da terapia imunossupressora, foram utilizados produtos cuja indicaçao primária era a terapia antimitótica. Devido ao pobre efeito imunossupressor, eram necessárias doses muito próximas das tóxicas, que produziam graves efeitos colaterais. Entretanto, o uso de corticosteróides em doses elevadas por períodos prolongados tinha conseqüências metabólicas desastrosas, como osteoporose, diabetes, hipertensao, hirsutismo e aspecto cushingóide.

A ciclosporina A mudou a história natural dos transplantes de órgaos. Essa substância foi o primeiro imunossupressor primário e permitiu a prescriçao de uma terapia tríplice com doses moderadas dos três medicamentos; infelizmente, ela nao é isenta de efeitos colaterais importantes, sendo a nefrotoxicidade um dos mais notórios.

A comparaçao farmacocinética de medicamentos e de suas respectivas bioequivalências nao certifica que eles sejam equivalentes terapêuticos. As razoes sao: estudos farmacocinéticos sao realizados em voluntários normais em uma única tomada e avaliam dados de concentraçao geralmente sangüínea, sendo que o efeito dessas drogas depende de seu nível intracelular; e a dose de teste na farmacologia é definida considerando um único parâmetro, geralmente peso do voluntário ou dose fixa. Na avaliaçao terapêutica da ciclosporina, a dose inicialmente é calculada pelo peso, mas corrigida pela ciclosporinemia; em outras palavras, é individualizada.

No presente estudo, avaliou-se o conceito de conversibilidade expresso por Benet em 1995,1 que caracteriza a possibilidade de conversao direta de um a outro produto sem perda de qualidade terapêutica nem aumento no risco de paraefeitos. Esse pesquisador expressa que essa avaliaçao só pode ser realizada com um grupo de pacientes tratado com a droga de marca por um período, sendo esta logo trocada pelo genérico; o protocolo deve prever dois períodos de troca. Os controles clínicos e laboratoriais sao realizados entre as trocas, com especial atençao à dosagem de ciclosporina no sangue.2

O objetivo do presente estudo foi comparar a equivalência terapêutica (equivalência no efeito imunossupressor, assim como efeitos indesejáveis com ambas as preparaçoes), em relaçao ao moderno conceito de conversibilidade, de dois preparados farmacêuticos com ciclosporina microemulsao em um grupo de pacientes transplantados cardíacos.

CASUISTICA E MÉTODOS

O estudo é randomizado, cruzado, aberto, comparando efeito terapêutico, curvas de absorçao e paraefeitos de duas formas de ciclosporina A microemulsao em cápsulas moles atualmente no mercado, administradas nas doses habituais dos pacientes. O produto genérico utilizado foi Sigmasporin Microoral® (Nature’s Plus Farmacêutica Ltda/Sigma Pharma, Brasil), e o de referência foi Sandimmun Neoral® (Laboratório Novartis Biociência AS, Brasil). Considera-se importante salientar essa diferença em relaçao a estudos farmacológicos nos quais os voluntários recebem uma dose fixa. Na clínica, a dose é calculada pelo peso do paciente e corrigida pelos níveis sangüíneos. Essa condiçao se expressa na avaliaçao estatística como uma média dentro da faixa terapêutica e um menor desvio-padrao na avaliaçao da ciclosporinemia de vale.

Foram incluídos pacientes com evoluçao pós-transplante mínima de um ano, com terapia estável e prévia assinatura do termo de consentimento informado para participar do estudo. Os critérios de inclusao foram pacientes transplantados cardíacos com, pelo menos, 12 meses de evoluçao e terapia, estáveis clinicamente, com idade entre 18 e 60 anos, psiquicamente aptos para entender o protocolo de estudo e cooperar voluntariamente para atingir os objetivos do mesmo e com funçao renal estável com níveis séricos de creatinina menores que 2,5 mg/dL e níveis sangüíneos de ciclosporina na faixa entre 90 ng/mL e 300 ng/mL. Os critérios de exclusao observados foram pacientes em uso de medicamentos que alterassem a vida média da ciclosporina e a ciclosporinemia ou induzissem repercussoes tóxicas; outros medicamentos em uso deviam ter sua dose de administraçao estável durante o período de observaçao. Foram excluídos, na seleçao, mulheres grávidas e pacientes com patologias concomitantes, como diabetes mellitus descondensado e severo, alteraçao hepática grave, hepatite crônica, HIV ou câncer, e com história de abuso de álcool e tabaco.

Os paciente que preencheram os requerimentos do protocolo receberam esclarecimentos orais e por escrito sobre os fins e riscos desta pesquisa. Os voluntários que concordaram assinaram a ata de consentimento.

O cronograma do estudo foi:

  • primeiro dia: avaliaçao clínica e laboratorial – os pacientes fizeram uso de ciclosporina A em microemulsao na dose habitual que vinham utilizando. Ciclosporina genérica ou Sandimmun Neoral foram escolhidos aleatoriamente, por sorteio, para iniciar o estudo e foram administrados por 15 dias;
  • 16º dia: avaliaçao clínica e laboratorial – o segundo período se iniciou no 16º até o 30º dia com a primeira troca de medicamento, passando-se a usar o medicamento nao sorteado;
  • 31º dia: avaliaçao clínica e laboratorial – o terceiro período se iniciou do 31º ao 45º dia, com a segunda inversao;
  • 46º dia: avaliaçao clínica e laboratorial – a quarta etapa foi entre o 46º e o 60º dia, com uma terceira mudança;
  • 61e dia: avaliaçao clínica e laboratorial.

O controle laboratorial foi realizado no primeiro, no 16º , no 31º , no 46º e no 61º dias com jejum de 12 horas, e constou de hemograma, glicemia, colesterol total, LDL colesterol, HDL colesterol, triglicerídeos, TGO, TGP, DHL, bilirrubina total, direta, indireta, creatinina, uréia, sódio, potássio e urina tipo I. A ciclosporinemia foi analisada nos tempos Hora 0, Hora 1, Hora 3, seguindo a proposta de Gasparini et al3 de utilizar esses três pontos para calcular o perfil cinético abreviado da área sob a curva, que permite monitorar a terapia com ciclosporina com uma correlaçao de 90% em relaçao ao procedimento clássico. O controle clínico foi realizado nas mesmas datas que o controle laboratorial.

Avaliaçao estatística

Utilizaram-se pacotes estatísticos computadorizados para o cálculo de t-Student e o teste F de Fisher. Para cálculo da área sob a curva (AUC), utilizou-se o método abreviado de três pontos proposto por Gasparini et al3 usando a fórmula: AUC = 5,189 x ([hora 0] + 1,267 x [hora 1] + 4,150 x [hora 3]) + 135,079. Consideram-se críticos um alfa igual a 0,025 e um valor beta de 5%.

RESULTADOS

Foram estudados, segundo o protocolo, 25 pacientes, 18 do sexo masculino e 7 do feminino, com média etária de 46,5±8,1 anos. O tempo médio pós-transplante foi de 1,6±1,1 ano. Os resultados da ciclosporinemia estao apresentados na Tabela I. As variaçoes no desviopadrao seguem as características de uma droga de absorçao individual, e um tanto errática, amenizada pela apresentaçao em microemulsao; a variância oscila entre 19,07% e 69,83%. Os níveis de ciclosporinemia variam de 98 ng/ml, antes da medicaçao, a 1.940 ng/ml, na terceira hora após a administraçao da droga. A avaliaçao estatística foi realizada pelo t-Student, e, em todos os casos, o resultado mostrou que as diferenças nao sao estatisticamente significativas (Tabela 2).

Procurando analisar todas as possibilidades, realizaram-se os cruzamentos, com ajuda do teste exato de Fisher, entre as determinaçoes do Sandimmun Neoral e a ciclosporina genérica. Na Tabela 3, mostram-se esses resultados, estatisticamente nao significativos quando comparados.

Cruzando os braços do X da primeira série com Sandimmun Neoral contra a segunda da ciclosporina genérica e vice-versa, observa-se que os resultados também nao sao estatisticamente significativos (Tabela 4).

Em relaçao aos efeitos colaterais, nenhum voluntário precisou quebrar o estudo por causa de efeitos indesejáveis, sejam do ponto de vista da funçao renal, hepático ou hematológico. Na Tabela 5, encontram-se a média e o desvio-padrao dos indicadores de funçao renal; a avaliaçao estatística também nao é significativa.

Usando a metodologia proposta por Gasparini, calculou-se a área sob a curva (Tabela 6). A Tabela 7 mostra que os valores de p da comparaçao das áreas sob a curva nao mostraram diferenças estatisticamente significantes.

DISCUSSAO

No presente trabalho, realizou-se estudo randomizado, cego para o laboratório, comparativo clínico e laboratorial. Entre outros aspectos, avaliaramse os níveis sangüíneos de ciclosporina antes e após a medicaçao imunossupressora. Foram estudados 25 pacientes transplantados cardíacos com mais de um ano de cirurgia e com terapia imunossupressora tríplice estável. Nesses voluntários, foram administradas, em períodos de 15 dias alternados, ciclosporina microemulsao padrao e ciclosporina genérica em doses individualizadas e utilizadas em suas respectivas rotinas diárias. Essa equalizaçao de dose por paciente causa algumas modificaçoes no comportamento estatístico dos resultados: sem dúvida, concentra os valores numa determinada janela e diminui o desvio-padrao. Igualmente, os valores intermediários podem ser maiores no intuito de atingir o nível terapêutico, e essas variantes se espelham no cálculo da área sob a curva.

O estudo foi desenhado para observar, em períodos curtos de 15 dias, a resposta clínica e laboratorial a uma única mudança na ciclosporina, seja de marca ou a genérica brasileira. Foram escolhidos pacientes com terapia estável pelo motivo de existir uma única variável: a origem da ciclosporina em microemulsao. Os períodos de 15 dias sao suficientes para definir a “conversibilidade” entre essas drogas. Entretanto, períodos maiores podem ser influenciados por intercorrências que podem variar os resultados. O procedimento do X latino foi escolhido porque permite que cada paciente seja seu próprio controle, condiçao fundamental para drogas de complexa farmacocinética como a ciclosporina. A coleta de sangue foi programada para satisfazer os requerimentos da fórmula de Gasparini para o cálculo resumido da área sob a curva.

Os resultados da ciclosporinemia estao na Tabela 1, e a avaliaçao estatística, nas Tabelas 2, 3 e 4. A análise da média e o desvio-padrao nesses pacientes com terapia estável e mais de 12 meses de evoluçao permitem identificar uma intençao terapêutica com uma janela de ciclosporinemia, e a dose de ciclosporina reflete a intensidade de absorçao, metabolismo e excreçao. Essas variáveis se expressam no nível da ciclosporinemia e permitem corrigir a dose/dia para atingir um valor dentro da faixa ideal. Esse fato explica por que o desvio-padrao da ciclosporinemia inicial é relativamente pequeno. Para esse resultado, também contribuem os critérios de exclusao que consideraram como inelegíveis pacientes com problemas de absorçao, seja por defeito ou por excesso. A razao dessa condiçao é encontrar uma coorte representativa da populaçao transplantada, e nao a exceçao. Mesmo assim, nenhum transplantado foi recusado por nao satisfazer essa condiçao.

Para a avaliaçao estatística, utilizaram-se dois procedimentos para pequenas amostras: o t-Student, método paramétrico, e o teste exato de Fisher, nao-paramétrico. Como significativo, foi considerado um lâ igual ou menor que 0,05. As comparaçoes foram realizadas entre droga de marca e genérico no período um e no período dois. Tanto com o t-Student como com F de Ficher, as diferenças nao foram significativas; aliás, ficaram longe de tal comportamento. O cálculo de área sob a curva mostra algumas características diferenciais em relaçao aos cálculos farmacológicos. A dose fixa geralmente para a avaliaçao farmacológica é variável e individualizada no estudo com pacientes dependendo do peso e, fundamentalmente, do controle laboratorial, seja no procedimento rotineiro da determinaçao dos níveis de vale ou na forma moderna de cálculo do perfil cinético abreviado da área sob a curva.3 Os valores absolutos de área sob a curva sao maiores que nos estudos farmacológicos devido ao valor inicial que, no estudo de bioequivalência, é zero; na avaliaçao da equivalência terapêutica, é um valor positivo; e, no presente estudo, entre 90 e 300. A comparaçao da área sob a curva também nao foi significativa, seja no primeiro ou no segundo período.

Os controles clínicos nao indicaram qualquer comportamento de rejeiçao, resultado que confirma os achados da ciclosporinemia. Os diversos exames hematológicos, bioquímicos, de funçao renal, marcadores hepáticos, de metabolismo ósseo etc. também nao foram diferentes entre si, demonstrando que, em relaçao a controles e laboratório, nao existem diferenças entre produto de marca e genérico.

Considera-se que esse espaço também permite uma ampla discussao sobre as características da matéria-prima do produto de marca e do genérico, informaçao que permite compreender melhor o porquê desses resultados. Estudos colaborativos de biodisponibilidade confirmaram esses resultados e tornaram esta pesquisa eticamente sustentável.1-5 A bioequivalência farmacológica é definida como a velocidade e a intensidade de absorçao do princípio ativo ou da fraçao ativa de um preparado farmacêutico. Essa é a condiçao fundamental na caracterizaçao de genéricos. Essa importante relaçao foi estudada e publicada por Ionel Sinescu4 e Spadaro5 assim como por Tanacescu6 e Foschi.7 Nas conclusoes finais, os referidos pesquisadores afirmam que os dois produtos sao bioequivalentes. Resultados de análise realizada pela Universidade da Sao Paulo, Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Departamento de Farmácia (Confar), mostraram equivalência farmacêutica dos produtos ciclosporina-padrao e genérica.* O estudo realizado com voluntários brasileiros elimina as críticas sobre diferenças demográficas dos trabalhos com populaçao estrangeira com características farmacogenômicas diferentes, e, por tanto, os resultados nao seriam transferíveis à populaçao brasileira.8

Esta documentaçao nos permite considerar seguro, do ponto de vista farmacológico, o uso da ciclosporina genérica. A finalidade prática deste estudo é confirmar laboratorialmente esse fator-segurança no transplante. O desenho de pesquisa do X latino utilizado pelo presente estudo tem como característica que cada paciente é seu próprio controle. Esse critério é da maior importância em pesquisa de drogas com absorçao errática, especialmente quando o universo a estudar é de número limitado, seja pela condiçao clínica em estudo ou pelas exigências dos critérios de inclusao. Os resultados demonstram absorçao equivalente e níveis sangüíneos semelhantes com ambas as drogas, assim como ausência de efeitos colaterais.

Em resumo, este estudo confirma e reafirma a conversibilidade entre ambos produtos. A conversao pode ser realizada de forma rápida, sem período de adaptaçao entre ciclosporina genérica e ciclosporina- padrao, sublinhando a ausência de risco para os pacientes.

REFERENCIAS

1. Benet LZ, Goyan JE. Bioequivalence and narrow therapeutic index drugs. Pharmacotherapy 1995;15:433-40.

2. Bennett WM and Olyaei AJ – Pharmacoeconomics of immunosupressive agents in renal transplant recipients. Transplantation Proc 1999;21(Suppl3A):6S.

3. Gasparini F, Perico N, Signorini O, Caruso R, Remuzzi G. Abbreviated Kinetic Profiles in area-under-the-curve monitoring of cyclosporine therapy. Kidney Int 1998;54:2146-50.

4. Tanasescu C, Serbanescu A, Spadaro A, Jen LH, Olani C. Comparison of two microemulsion of cyclosporine A in healthy volunteers. Eu Rev Med Pharmacol Sci 1999;3:5-9.

5. Spadaro A, Ferreira AF, Tanascescu C, Serbanescu A, Lopes HV. Comparaçao de duas preparaçoes de ciclosporina A em microemulsao em voluntários sadios. Rev Bras Med 1999;56:1058-61.

6. Sinescu I, Vasconcellos Lopes H, Foschi D, Jen LH, Oliani C. New ciclosporine microemulsion randomized, crossover bioequivalence steady-state study in renal transplanted patients. Eu Rev Med Pharmacol Sci 1999;3:11-18.

7. Foschi D, Ferreira AF, Oliani C, Sinescu I, Lopes HV. Estudo de bioquivalência, aleatório e cruzado, no estado de equilíbrio, de uma ciclosporina similar em microemulsao em transplantados renais. Rev Bras Med 1999;56:1062-7.

8. De Nucci G. Resumo do Estudo GDN-15/00, intitulado Cyclosporin Bioequivalence Study.

1. Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia. Sao Paulo, SP, Brasil.
2. Hospital de Messejana. Fortaleza, CE, Brasil.

Endereço para correspondência:
Laboratório de Pesquisa – Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia
Rua Dr. Dante Pazzanese, 500
04012-160 Sao Paulo, SP Brasil
Tel.: (0xx11) 5085-4095 Fax (0xx11) 3889-8248
E-mail: ricardomanrique@netscape.net

Recebido em 14/12/2001.
Aceito em 4/2/2002.
Fonte de financiamento e conflito de interesses inexistentes.

Comparação farmacocinética entre apresentações de ciclosporina A microemulsão em transplantados cardíacos

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