J. Bras. Nefrol. 2002;24(1 suppl. 2):1-8.

Ciclosporina microemulsión genérica brasileña

Hugo Abensur

Brazilian generic cyclosporine microemulsion

 

Resumo:

La ciclosporina microemulsión fabricada por Sigma Pharma / Nature’s Plus en Brasil (Sigmasporin Microral®) ha cumplido con las formalidades legales (Ley 9.787/99) para ser considerada medicamento genérico. Al mismo tiempo, relatamos en este artículo algunos de los estudios realizados en el Brasil.

Descritores: Ciclosporina. Microemulsión. Genérico.

Abstract:

Cyclosporine microemulsion, manufactured by Sigma Pharma / Nature’s Plus in Brazil (Sigmasporin Microral®) has fulfilled the legal requirements (Brazilian law 9.787/99) to be considered a generic medicine. At the same time, we are here reporting some of the studies performed in Brazil.

Descriptors: Cyclosporine. Microemulsion. Generic.

 

INTRODUCCION

La importancia de la ciclosporina La ciclosporina es un undecapéptido, lo que significa que está formado por cadenas de once aminoácidos con estructura química cíclica. Es una molécula hidrofóbica cuya biodisponibilidad es mejor cuando se encuentra en forma de microemulsión.1

La ciclosporina se une específicamente a una inmunofilina llamada ciclofilina, a nivel de los linfocitos del citoplasma y este complejo ciclosporina – ciclofilina se une a la calcineurina, inhibiendo su acción. La calcineurina es una fosfatasa, que defosforila ciertas proteínas reguladoras nucleares. La inhibición de la calcineurina afecta la expresión de genes relacionados con la producción de diversas citocinas que promueven la activación de los linfocitos T. El bloqueo de la producción de la interleucina-2 parece ser de fundamental importancia, aunque también se produce la disminución de la producción de interleucina-4, gama-interferón y del factor de necrosis tumoral.2

La ciclosporina trajo beneficios substanciales para la cirugía de transplantes, aumentando la expectativa de vida del injerto en el primer año del 50% para 80-90%.3 El costo de las drogas para la inmunosupresión es alto, siendo responsable por 15 a 20% de los gastos totales en el primer año después del y, los años siguientes, representa 90% del total de los clínicos incurridos con el paciente transplantado.4

Por lo tanto, reduciendo los costos de los agentes inmunosupresores será posible disminuir significativamente el costo del transplante y ampliar este beneficio a mas pacientes. Esta no es preocupación exclusiva de un país del tercer mundo, sino que también los países del primer mundo manifiestan sus preocupacines a este respecto. En los Estados Unidos existen estudios demostrando que el costo anual de los tratamientos de inmunosupresión que utilizan ciclosporina y ácido micofenólico es de aproximadamente US$ 8.300,00, disminuyendo para US$ 6.400,00 con la utilización de medicamentos genéricos.5

Ciclosporina microemulsión genérica

En el Brasil, Sigma Pharma desarrolló una microemulsión de ciclosporina genérica similar a la formulación de referencia (Neoral®, Novartis, Suiza), con el mismo principio activo (ciclosporina A), con la misma formulación (microemulsión), las mismas concentraciones y las mismas formas farmacéuticas (cápsulas blandas y solución oral).

Componentes Farmacéuticos Activos (API) y tamaño de las partículas

El API de esta ciclosporina es producido por Poli Industria Chimica SpA de Milán, Italia. El “Drug Master File” [Archivo Maestro de la Droga] para este API y la planta de fabricación están aprobados por la “Food and Drug Administration” (FDA) [Agencia de Alimentos y Medicamentos] de los Estados Unidos y por la Agencia Reguladora de la Comunidad Europea, a través de su “European Directorate for Quality of Medicines” [Directório Europeo para Calidad de Medicamentos].

La identidad del tamaño de las micelas de la microemulsión obtenido para la ciclosporina microemulsión genérica y para la droga de referencia (Neoral®, Novartis, Suiza) fue establecida con el método de difusión dinámica de la luz (Tabla 1).6

Equivalencia farmacéutica

La Escuela de Ciencias Farmacéuticas – CONFAR, de la Universidad de Sao Paulo (USP), emitió un certificado de equivalencia farmacéutica declarando las cápsulas de ciclosporina microemulsión genérica presentan peso promedio de 100 mg, seidnoq ue también el tiempo de desintegración de las mismas son semejantes a los del agente de referencia. La presencia y pureza de la ciclsoporina en la formulación generica fueron confirmadas por cromatografía líquida de alta presión – HPLC y por cromatografía de camada fina – TLC.

Bioequivalencia

La bioequivalencia entre la droga genérica y la formulación de referencia fue confirmada por la Unidad Analítica Cartésius, del Departamento de Farmacología del Instituto de Biociencias de la Universidad de Sao Paulo (USP), Brasil, una de las instituciones responsables por los certificados de certificación para drogas genéricas.

MÉTODOS

El estudio clásico de bioequivalencia desarrollado incluyó a 24 voluntarios sanos, que recibieron 100 mg de ciclosporina microemulsión genérica y de la droga de referencia, en un estudio cruzado de dos fases, utilizando muestras de sangre colectadas en intervalos predeterminados hasta 12 horas después de la administración del medicamento. Los ensayos de ciclosporina fueron realizados en paralelo, aplicando dos métodos diferentes: radioinmunoensayo (RIA) y inmuno ensayo de fluorescencia polarizada (FPIA). Fueron computadas las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) de ciclosporina, el área bajo la curva hasta el último punto (AUClast), como también el área bajo la curva tendiendo a infinito (AUCinf).

RESULTADOS

Los resultados del estúdio de bioequivalencia demostraron que la tasa entre la ciclosporina microemulsión genérica y el medicamento de referencia se encontraba próxima de la unidad, tanto para Cmax como también para AUClast y AUCinf, siendo que los valores individuales se encontraban dentro del rango aceptable de sus respectivos intervalos de confianza de 90%, demostrando que las dos formulaciones eran bioequivalentes (Tabla 2).

La bioequivalencia entre la ciclosporina genérica y los productos de referencia también fue confirmada en Europa por la Universidad de Catania, Itália y en la Universidad de Bucarest, Rumania,7 con el mismo diseño experimental en 24 voluntarios sanos, y el ensayo de ciclosporina fue realizado por HPLC. Las AUCs, Cmax y Tmax (tiempo hasta la Cmax) de la ciclosporina microemulsión genérica y del agente de referencia se superpusieron (Tabla 3).

Equivalencia clínica

En las Universidades de Milán y Bucarest también se ha realizado un estudio de bioequivalencia clínica8 en 18 pacientes transplantados renales estables, tratados con ciclosporina durante por lo menos doce meses. Fue un estudio cruzado, aleatorio, utilizando ciclosporina microemulsión genérica y la sustancia de referencia. Los pacientes recibieron uno de los preparados durante cuatro semanas y luego, durante otras cuatro semanas, se les suministró el otro preparado. El último día de cada período se tomó una muestra de sangre para determinar la concentración de ciclosporina por fluorescencia polarizada, obteniéndose dos curvas de concentración/tiempo por paciente. De esta forma, se analizaron comparativamente 36 curvas por medicamento.

Un estúdio clínico comparando la ciclosporina de referencia y la microemulsión genérica en transplante renal también fue realizado en las Universidades de Milán, Italia y de Bucarest, Rumania, en 18 pacientes estables, que fueron tratados con ciclosporina durante por lo menos 12 meses.8 Fue un estudio cruzado, aleatorio, utilizando ambas, la ciclosporina microemulsión genérica y la sustancia de referencia. Los pacientes recibieron ciclosporina microemulsión durante cuatro semanas pasando para el medicamento de referencia durante las cuatro semanas siguientes. En el último día de cada período se colectaron muestras de sangre para determinar la concentración de ciclosporina por fluorescencia polarizada. Fueron levantadas dos curvas de concentración / tiempo para cada paciente, resultando en 36 curvas que se analizaron comparativamente para cada medicamento.

Se verificó, una vez más, la sobreposición de los resultados de las AUCs, C y T de ambo preparados (Tablas 4 y 5).

DISCUSION

La introducción de los medicamentos genéricos en el Brasil permite mayor acceso a los tratamentos en las instituciones públicos como también en las instituciones privadas, pero al mismo tiempo, la Agencia de Reglamentación de Salud debe garantizar la calidad de estos medicamentos. Según la Ley brasileña 9-787/99, un medicamento genérico debe ser idéntico en su forma farmacéutica y formulación al producto de referencia, debiendo ser también plenamente intercambiable con el mismo. La bioequivalencia clínica entre dos products existe cuando los mismos son presentados bajo la misma forma farmacéutica, sus principio(s) activo(s) son idénticos del punto de vista cualitativo y cuantitativo, y su biodisponibilidad es comprobable al ser estudiados bajo un mismo diseño experimental cruzado. La biodisponibilidad indica la velocidad y la extensión de la absorción de un principio activo en la circulación sistémica. Por lo tanto, la comercialización de un medicamento será permitida caso sea confirmada la equivalencia farmacéutica y bioequivalencia con elk medicamento de referencia, testado en Centros reconocidos y aprobado por la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa) del Brasil.

CONCLUSION

Sigmasporin Microoral®, (Sigma Pharma / Natire’s Plus, Brasil) reunió las condiciones necesarias para ser considerada un medicamento genérico de la ciclosporina microemulsión de referencia.

REFERENCIAS

1. Kahan BD. Cyclosporine. N Eng J Med 1989;321:1725-38.

2. Shevach EM. The effects of cyclosporin A on the imune system. Ann Ver Immunol 1985;397-423.

3. Bierer BE. Advances in therapeutic immunosuppression: biology, molecular actions, and clinical implications. Curr Opin Hematol 1993;10:149-59.

4. Alloway RR. Generic immunosuppressant use in solid organ transplantatation. Transplant Proc 1999;31(Suppl3):2S-5S.

5. First MR, Alloway RR, Fisher RA, Pan SH, Lopez R, Renlud D, et al. Generic drug substitution in transplantation: examples from the epic of cyclosporine development. 2000;29(5):260-6.

6. Degiorgio V, Piazza R, Oliani C. Characterization of microemulsions: a dynamic light scattering investigation of cyclosporine-A preparations. Acta Technol Leg Med 1998;9(3):133-40.

7. Tanasescu C, Serbanescu A, Spadaro A, Jen LH, Oliani C. Comparison of two microemulsion of cyclosporine A in healthy volunteers. Eur Rev Med Pharmacol Sci 1999;3:5-9.

8. Sinescu I, Foschi D, Lopes HV, Jen LH, Oliani C. New cyclosporine microemulsion randomized, cross-over bioequivalence steady-state study in renal transplanted patients. Eur Rev Med Pharmacol Sci 1999;3:1-8.

Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de Sao Paulo, Sao Paulo,SP, Brasil.

Correspondencia:
Hugo Abensur
Av. Macuco, 58, apto. 11
04523-000 Sao Paulo, SP Brasil
E-mail: sabensur@usp.br

Recibido en 24/8/2001.
Aprobado en 29/1/2002.
Fuente de financiamiento: Sigma Pharma para participación en actividades de nefrología.

Ciclosporina microemulsión genérica brasileña

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