J. Bras. Nefrol. 2002;24(1 suppl. 2):19-30.
Ciclosporina en el tratamiento del síndrome nefrótico idiopático corticoresistente y corticodependiente
Cyclosporine in the treatment of steroid-resistant and steroid-dependent idiopathic nephrotic syndrome
Resumo:
Introducción: La ciclosporina A es una droga efectiva en el tratamiento del síndrome nefrótico esteróidedependiente (SRNS) a pesar de su potencial nefrotoxicidad crónica. Este estudio relata los resultados de un tratamiento con CsA (ciclosporina microemulsión, Sigma Pharma / Nature’s Plus, Brasil) en 33 niños con sídrome nefrótico idiopático, de los cuales 17 apresentaban SRNS y 16 apresentaban señales de toxicidad esteróide. Los diagnósticos histológicos causando INS presentaron cambios mínimos de la enfermedad (MCD) en 21 niños, glomeruloesclerosis segmentaria focal (GESF) en 11 pacientes y nefropatía membranosa (MN) en un paciente. Fueron incluidos en el grupo solamente aquellos niños cuyos análisis hitológicos presentaron como máximo 30% de fibrosis intersticial, con función renal y hepática normal. Método: La CsA fue administrada con dosis de 5 mg/kg doos veces al dia, asociadas a prednisona en días alternados. La dosis fue ajustada para mantener niveles moderados entre 50 – 150 ng/ml, como medido sobre la sangre entera por radioinmunoensayo (RIA) monoclonal, por un período de 3 a 12 meses. Resultados: En la SRNS, la terapia con CsA en asociación con prednisona causó la inducción de remisión completa en 53% de los pacientes (9 niños), remisión incompleta o parcial en 30% de los pacientes (5 niños) y 29,4% de los pacientes (5) fueron mantidos solamente con CsA. La terapia de CsA en asociación con prednisona causó la inducción de remisión completa en 100% de los pacientes (16 niños y 81,2% de los pacientes (13 niños) fueron manitdos solamente con CsA en casos de SD. Solamente un paciente desarrolló nefrotoxicidad por CsA. Conclusión: La asociación de CsA y prednisona en días alternados fue altamente efectiva para inducir la remisión completa en pacientes con SRNS y fue posible retirar el corticoide en aquellos que presentaban señales de toxicidad por esteroides.
Descritores: Esteróide dependiente (SDNS). Síndrome nefrótico esteróide resistente (SRNS). Ciclosporina. Pediatría.
Abstract:
Introduction: Cyclosporine A is effective in treating steroid-dependent (SD) and steroid-resistant nephrotic syndrome (SRNS), despite its potential chronic nephrotoxicity. This study reports the results of a CsA (cyclosporine microemulsion, Sigma Pharma / Nature’s Plus, Brazil) treatment of 33 children with idiopathic nephrotic syndrome (INS), 17 of which were SRNS, and 16 showed signs of steroid toxicity. The histological diagnosis leading to the INS showed minimal changes in the disease (MCD) on 21 children, focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) on 11 patients and membranous nephropathy (MN) on one. Only those children whose histological analyses showed a maximum of 30% of interstitial fibrosis, with normal renal and liver function, were included in the group. Method: CsA was administered at a dose of 5 mg/kg twice a day, in combination with alternateday prednisone. The dose was adjusted to maintain moderate levels between 50 and 150 ng/ml, as measured on whole blood by monoclonal radioimunoassay (RIA), for a period of 3 to 12 months. Results: In SRNS, CsA therapy in association with prednisone induced complete remission in 53% of the patients (9 children), incomplete or partial remission in 30% of the patients (5 children), and 29.4% of the patients(5) were only maintained on CsA. CsA therapy in association with prednisone induced complete remission in 100% of the patients (16 children) and, 81.2% of the patients (13 children), were only maintained on CsA in SD cases. Only one patient developed CsA nephrotoxicity. Conclusion: The association of alternate-day prednisone was highly effective in inducing complete remission in patients with SRNS and in tapering off the corticoids among those with signs of steroid toxicity.
Descriptors: Steroid-dependent (SDNS). Steroid-resistant nephrotic syndrome (SRNS). Cyclosporine. Pediatric.
INTRODUCCION
El síndrome nefrótico idiopático (SNI) es una de las glomerulopatías más frecuentes en pacientes pediátricos. Los pacientes son tratados con prednisona de acuerdo con los esquemas clásicos clásicos sugeridos por el ISKDC (International Study of Kidney Diseases in Children) [Estudio Internacional de Enfermedades Renales en Niños].1 Aproximadamente 70% al 90% son sensibles a los esteróides (SS) y de ellos, más de 50% evoluciona con recidivas cuando se disminuye o suspende el corticoide: o sea que se vuelven dependientes de esteróides (SD). Del 10% al 20% de los casos de INS son resistentes a la terapia con esteróides y 50% de los pacientes esteróide resistentes (SR) y un porcentaje importante de los pacientes SD tienden a evolucionar para insuficiencia renal en diez años.3
Actualmente, y a pesar de que los mecanismos patogenéticos del INS no se encuentran totalmente dilucidados, se admite que las células T, sensibilizadas por antígenos específicos, liberen linfocinas como la IL2, heparitinasa o factor de permeabilidad vascular, que determinarían la pérdida de la negatividad de la membrana glomerular basal, alterando su permeabilidad a las proteínas plasmáticas.4
En base a estos estudios, la ciclosporina-A (CsA) es empleada desde 1985 como tratamiento alternativo para los casos de respuesta insuficiente a la terapia tradicional.5 Como inhibidor de la calcineurina, la ciclosporina A produce una alteración en la expresión de los genes activadores de las células T, incluyendo aquellos implicados en la transcripción del ARNm para IL2.6
En la mayoría de los casos,la ciclosporina A determina un alto índice de remisiones del INS, tanto en pacientes SR como SD. A pesar de que la formulación como microemulsión mejora la biodisponibilidad en comparación con la forma tradicional, la abosrción es variable.7
Destacamos que en los tratamientos a corto plazo (por menos de 1 año), se verifica dependencia medicamentosa con recidivas prematuras después de retirar la droga. Sin embargo, si el paciente permanece en remisión completa por un año o más, y el inmunosupresor se retira lentamente, el riesgo de recidiva disminuye y la sensibilidad a los corticoides aumenta en los pacientes SR.8-12
La nefrotoxicidad potencial de la droga, caracterizada histológicamente por degeneración hialina de la arteriola aferente acompañada por fibrosis intersticial y atrofia tubular no debe ser ignorada. Estos hallazgos pueden anteceder a las alteraciones de la función renal.13,14 Por ello, el método más seguro para evaluar el compromiso renal es el análisis histológico.2 Otros efectos colaterales asociados son: hipertensión arterial, hiperlipidemia, hipertricosis, hipertrofia gingival e hiperuricemia.
La finalidad de emplear CsA microemulsión tubo por objetivo inducir la remisión en pacientes con INSCR y disminuir, o incluso suspender, el corticoide en pacientes CD. El estudio ya completó 18 meses y aún prosigue; por consiguiente, los datos correspondientes a esta investigación se refieren a un período determinado. Se estima prolongar las observaciones hasta que todo el grupo SD complete un año de terapia, por lo menos. En relación a los pacientes SR, se mantendrá el medicamento por un período superior a un año, en dosis bajas y controladas, realizando biopsias seriadas.
MÉTODOS
Todos los pacientes recibieron inicialmente el esquema clásico de corticoterapia y aquellos que no respondieron1 fueron sometidos a una biopsia renal. Además, el 35% de los pacientes (n=12) recibió pulsoterapia con metilprednisolona según el esquema de Mendoza adaptado y 60% de los pacientes (n=20) recibieron ciclofosfamida vía oral con dosis de 2,5 mg/Kg/día durante 60 a 90 días.1
Utilizamos Ciclosporina-A en un grupo de 33 pacientes con ISN, clasificados como resistentes a los esteróides (SR) o dependientes de esteróides (SD). Definimos como SR aquellos pacientes que no presentaron remisión o que presentaron remisión parcial desde el inicio del tratamiento con corticoides, siendo clasificados como SD a los que presentaron remisión completa después del tratamiento inicial con ingesta diaria de corticoide diario, pero que recidivaron al pasar a un esquema de días alternados, y se tornaron dependientes del mismo, incluso en dosis bajas. Todos los pacientes SD mostraron señales de intoxicación por esteroides en mayor o menor grado. Ninguno presentaba alteración de la función renal o hepática. La biopsia renal se realizó o repitió inmediatamente antes de la introducción de la CsA para descartar posibles alteraciones anatomopatológicas atribuibles al medicamento en caso de tratamiento prolongado. La literatura menciona que el potencial nefrotóxico de la ciclosporina A está influenciado por lesiones renales preexistentes.16 Esto incluye casos crónicos con seguimiento a largo plazo, que podrían presentar fibrosis intersticial por la propia evolución de la glomerulopatía. Establecimos el límite de 30% de fibrosisi intersticial para recibir CsA, a fin de excluir los casos con poca probabilidad de respuesta a la medicación y mayor riesgo de intoxicación.
La dosis de CsA utilizada fue 5 mg/Kg/día, en 2 tomas (12/12 horas) con determinaciones periódicas del nivel sanguineo por radioinmunoanálisis (RIA) monoclonal, con el objeto de mantener niveles moderados, entre 50 ng/ml y 150 ng/ml.12 En todos los pacientes se empleó inicialmente una asociación con prednisona en días alternados (35 mg/m2 cada 48 horas).
En el grupo SR (n=17), 7 pacientes eran de sexo femenino y 10 de sexo masculino, con edades que variaban entre 2 y 16 años (promedio =9,3 años). En cuanto al diagnóstico histopatológico, 8 presentaban glomeruloesclerosis segmentaria y focal (GESF), 8 lesión histológica mínima (LHM) y 1 glomerulonefritis membranosa (GNM). El tiempo de uso de la medicación varió de 3 a 12 meses (promedio =7,9 meses).
En el grupo SD (n=16), 7 pacientes eran del sexo femenino y 9 del sexo masculino. Las edades variaban entre los 3 y 16 años (promedio =10,9 años). En cuanto al diagnóstico histopatológico, 3 pacientes presentaban GESF y 13 LHM. El período durante el cual fueron administradas las medicaciones varió de 3 a 12 meses (promedio =7,1 meses).
Consideramos que habia ocurrido remisión completa cuando la albúmina sérica se presentaba normal con ausencia de proteína en la orina durante 24 horas, mientras que la remisión normal fue considerada aceptable cuando la albuminemia se presentaba parcialmente normalizada, dentro de niveles no nefróticos.12
RESULTADOS
De los pacientes SR, el 53% (n=9) presentó remisión completa después del tratamiento con CsA y el 30% (n=5) evolucionó para remisión parcial. El otro 17% (n=3) no presentó remisión y evolucionó para empeoramiento gradual de la función renal, suspendiéndose la medicación en torno del 3º mes. Se pudo retirar el corticoide en el 23,5% (n=4) de los pacientes que presentaron remisión.
En los pacientes SD, la remisión ocurrió en el 100% (n=16) de los casos. En estos casos fue posible suspender el corticoide en el 82,3% (n=14) y la dosis fue reducida en los en los demás casos.
En general, observamos en ambos grupos que el 76% (n=25) presentó remisión total, permitiendo que el 54,9% (n=18) permaneciera sin corticoides. En el 15% (n=5) hubo una respuesta parcial, en el 9% (n=3) de los casos no hubo respuesta y 2 pacientes presentaron una elevación de los niveles de urea y creatinina. (Tabla 1).
Durante el tratamiento, 6 pacientes SR presentaron recidivas debido a procesos infecciosos, con 3 de ellos portadores de GESF y 3 de LHM. En los SD, se dieron recidivas en 4 pacientes con LHM y ninguna en los portadores de GESF (Tabla 2).
En relación con los efectos colaterales, el 73% (n=24) presentaron hiperplasia gingival leve a moderada, y el 79% (n=26) hipertricosis leve a moderada. En relación a la presión sanguínea, 33% (n=10) de los niños era hipertenso al inicio del tratamiento con CsA, debido a la propia patología o por el uso prolongado de corticoides. Entre los pacientes SR se produjo una exacerbación de los niveles de tensión arterial en el 11% (n=2), y una mejora en el 18,7% (n=3). Entre los pacientes SD, la tensión arterial se normalizó en 1 paciente durante la terapia (6,2%), por mejoría del NS o interrupción del corticoide.
DISCUSION
En este estudio evaluamos la respuesta a la CsA en 33 niños portadores de INS, sus efectos colaterales y la posibilidad de reducción e incluso suspensión del corticoide en los pacientes dependientes de esteroides. El tiempo promedio de observación varió de 3 a 12 meses, los pacientes permanecieron bajo evaluación y pretendemos mantener la medicación durante 1 año en los SD y por un período más prolongado en los SR, realizando biopsias seriadas de control.
Esteroides resistentes
En nuestro estudio, considerando el grupo SR (n=17), ocurrió remisión total en el 53% (n=9) de los pacientes, 30% (n=5) de los pacientes presentaron remisión parcial, el 17% (n=3) permaneció con síndrome nefrótico descompensado y después de 3 meses de seguimiento fueron retirados del estudio. Empleando un tratamiento clásico de ciclosporina y prednisona en un estudio aleatorio realizado en 45 adultos y niños portadores de ISN-SR, Ponticelli alcanzó la remisión en el 60% de los casos.11
El Grupo Colaborativo de Estudios New York – New Jersey, trató a 12 pacientes durante 5 meses. La dosis inicial de ciclosporina A fue de 6 mg/Kg/día, administrada para obtener niveles sanguíneos de 300 ng/ml a 500 ng/ml, medidos por RIA. La proteinuria disminuyó 68% en el grupo estudiado, comparado al grupo control, que recibió placebo. Fue observado incremento de los niveles de albumina sanguínea de 2,8 g% para 3,5 g%, sin elevación en el grupo control.17
La Sociedad Francesa de Nefrología Pediátrica realizó una investigación en múltiples centros con 65 niños ISN tratados con ciclosporina A (150-200 mg/m2/día) durante un mes, seguida de prednisona en días alternados durante 5 meses y obtuvo remisión completa en 42% de los casos LHM y en 30% de los casos SFGS. El 50% de los casos presentó remisión durante el primer mes de tratamiento.10
En el año 1999 el Grupo Norteamericano de Estudio del Síndrome Nefrótico publicó datos de una investigación aleatoria realizada durante 26 semanas, utilizando bajas dosis de prednisona asociada con ciclosporina A. Al cotejar el grupo que recibió ciclosporina A con el que recibió prednisona y placebo,18 se comprobó la ocurrencia significativa de remisión total o parcial. Comparando nuestro estudio con los anteriores, obtuvimos remisión completa en el 50% (n=4) de los casos con LHM y en el 50% (n=4) de los pacientes con GESF esteroide resistentes.
En nuestro estudio, entre los pacientes MHL-SR, F.F.R., que inicialmente presentó buena respuesta y mejora del cuadro clínico, evolucionó con recidiva del síndrome nefrótico y disminución de la función renal, siendo retirado del estudio. La biopsia repetida no fue satisfactoria en cuanto al número de glomérulos (apenas 6 glomérulos), todos ellos con esclerosis y fibrosis intersticial. Este paciente fue sometido a otro esquema terapéutico desde hace 10 meses y presenta función renal normal y remisión parcial del ISN. Entre los pacientes con GESF, fue suspendida la ciclosporina para F.A.R. y J.P. quienes durante 3 meses de observación mantuvieron proteinuria masiva, hipoalbuminemia y empeoramiento de la función renal. En el primer paciente, el aumento de los niveles de urea y creatinina fueron transitorios, y el segundo paciente continua presentando insuficiencia renal progresiva después de 10 meses de seguimiento.
Esteroides dependientes
En el grupo SD (n=16), donde los pacientes presentaban síntomas de intoxicación por corticoide, constatamos que el 100% tuvo buena respuesta a la CsA. En el 68,7% (n=11) se pudo disminuir o interrumpir la terapia de esteroids y sólo el 25% (n=4) presentó recidivas en ese período. Inoue Y et al,1 9 luego de tratar pacientes con ISN-SD durante 2 años usando dosis moderadas de ciclosporina A, han considerado a la droga efectiva para evitar recidivas y disminuir los síntomas de iatrogenia a los esteroides con resultados y dosis semejantes a las nuestras.
La paciente T.F.S. completó 1 año de terapia, período durante el cual se mantuvo la remisión y sin administración de corticoide, presentó recidiva durante un proceso infeccioso banal, con subas de los niveles de urea y creatinina junto a un considerable aumento de peso. No hubo respuesta al incremento de la dosis de CsA ni a la reintroducción del corticoide. Se repitió la biopsia renal y no presentó empeoramiento del patrón histológico.
Efectos colaterales
El más importante efecto colateral de la ciclosporina A, la nefrotoxicidad, solamente ocurrió en 1 caso SD, donde la biopsia renal de control realizada después de 12 meses de seguimiento, demostró presencia de depósitos hialinos en arteriolas. La biopsia fue realizada a raíz de picos de hipertensión. Se había suspendido el corticoide en el 2e mes después de la introducción de CsA, sin ocurrencia de recidivas surante el período de seguimiento y con valores normales de urea y creatinina, durante la totalidad del período de seguimiento. Al conocerse el resultado anatomopatológico fue suspendida la medicación.
La presencia de nefrotoxicidad caracterizada histológicamente por degeneración hialina de la arteriola aferente, acompañada por fibrosis intersticial y atrofia tubular, puede anteceder a la disminución de la función renal, como sucedió en nuestro caso.19
Niaudet et al9 consideraron que el riesgo de desarrollar nefrotoxicidad crónica es mayor en los pacientes SR y que este hecho no se relaciona con la duración del tratamiento, pudiendo surgir incluso en presencia de función renal normal.9
Ioune et al,19 en un estudio prospectivo de 12 niños con síndrome nefrótica SD llevado a cabo durante 2 años, encontraron lesiones en las biopsias de control que sugerían nefrotoxicidad en 7 casos.19 Consideraron, por lo tanto, que la función renal aislada no es confiable como indicador de iatrogenia.
La hipertricosis y la hiperplasia gingival fueron frecuentes, como ya ha sido relatado en la literatura.12
La hipertensión no representó un problema en el seguimiento clínico. En nuestro estudio notamos una disminución de la tensión arterial en el 12% (n=4) de los pacientes previamente hipertensos. Además, verificamos pérdida de peso y recuperación del crecimiento a medida que redujimos o suspendimos el corticoide, manteniendo a estos niños en remisión solamente con CsA.
Hino S et al,12 en un tratamiento de 23 meses en promedio, con dosis moderadas de CsA (50 ng/ml a 120 ng/ml), igualmente comprobaron un incremento de la estatura, disminución en el número de recidivas, lo que permitió reducir la dosis de prednisolona,12 una observación coincidente con las nuestras. Kano K et al,20 mencionan el aumento de estatura de los niños durante el período en el que recibieron CsA. Notamos también que se produjo una recuperación del crecimiento y pérdida del aspecto cushingoide en la gran mayoría de los niños.
En lo que respecta a la incidencia de recidivas prematuras después del retiro de la ciclosporina,21 recién ahora iniciamos la suspensión de la medicación, por lo tanto aún no tenemos datos para ese análisis.
Llegamos a la conclusión que la CsA representa una alternativa válida para su uso en pacientes SCD con señales de intoxicación por corticoides. La literatura sugiere que las recidivas después de su interrupción pueden ser minimizadas utilizando posología moderada por períodos prolongados. Sin embargo, recomendamos cautela, ya que los riesgos de nefrotoxicidad son reales.2 En los pacientes SR la droga, a pesar de ser menos efectiva, también representa una terapia válida, aunque en estos casos la ocurrencia de nefrotoxicidad puede ser mayor.
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1. Departamento de Pediatria, Faculdade de Ciências Médicas, Santa Casa de Sao Paulo.
2. Departamento de Ciências Patológicas, Faculdade de Ciências Médicas, Santa Casa de Sao Paulo.
3. Faculdade de Ciências Médicas, Santa Casa de Sao Paulo. Sao Paulo, SP, Brasil.
Correspondencia:
Centro de Estudos Profº Paulo B. Franga, Depto de Pediatría da Faculdade de Medicina da Santa Casa de S. Paulo
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Tel./Fax: (Oxxll) 3331-0289
E-mail: anague@zaz.com.br
Recibido en 5/9/2001.
Aprovado en 10/12/2001.
Fuente de financiamiento y conflicto de interés: inexistentes.
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